急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病的症状急性早幼粒细胞白血病治疗专业知识Word下载.docx

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基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病（PML）基因形成PML-RAR&

融合基因，该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RAR&

等位基因编码的野生型维A酸受体的功能。

RAR&

基因位于染色体17长臂2l区带，其功能是核激素受体。

维A酸结合在RAR受体元件上，转录调节许多基因。

PML是一核蛋白，从氨基端到羧基端，包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区，形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构、核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。

PML正常位于一个称为POD（PMLoncogenicdomain）的结构（又称核小体，多蛋白核器）中。

POD在核中呈斑点状，数目15～20个。

PML的功能尚未完全阐明。

近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中，PML也可能起重要作用。

在M3型AML（急性早幼粒细胞白血病）中，17号染色体上的RAR&

与15号染色体上的PML相互易位，即发生t（15;

17）（q22;

q21）。

PML和RAR&

的相互易位造成以下后果：

①PML-RAR&

融合蛋白通过显性负抑制作用，抑制早幼粒细胞分化成熟;

②PML去定位，形成上百个细小颗粒，分布在核及胞质中，使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍，导致细胞增殖，凋亡减少;

③RAR&

正常时能与转录共抑制复合物（N-CoR/Sin3a/HDAC-1）（N-CoR=核受体共抑制物，HDAC=组蛋白去乙酰化酶）结合。

在生理剂量的维A酸作用下，RAR&

可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因。

PML-RAR&

可促进RAR&

与共抑制复合物的结合，抑制RAR&

所调节的靶基因，抑制了早幼粒细胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML。

在治疗剂量下，ATRA可降解PML-RAR&

。

此外，ATRA还可使共抑制复合物与RAR&

分离，进而募集共激活（coactivators）复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化。

组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复，早幼粒细胞乃分化成熟。

1%～2%的APL有变异型t（11;

17）（q23;

q21），使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因（PLZF）与位于17号染色体上的RAR&

基因融合。

迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RAR&

和RAR&

-PLZF两种融合蛋白，提示t（11;

q21）APL发病可能需要RARot-PLZF融合蛋白发挥相应的作用。

t（11;

q21）APL对ATRA不敏感。

更少见的变异性染色体易位有t（5;

17）（q35;

q21）导致NPM（nucleophosmin）与RAR&

基因融合;

17）（q13;

q21）产生NuMA-RAR&

融合基因;

dup（17）（q21.3-q23）产生STATSb-RAR&

融合基因。

前2种易位的患者对ATRA敏感，但ATRA对STAT5b-RAR&

融合基因阳性患者无效。

APL融合基因的致白血病作用已在转基因动物模型得到证实。

hMRP8或人组织蛋白酶G（humancathepsinG）微基因调控下表达PML-RAR&

的hCG-PML-RAR&

转基因小鼠在出生后约1年发生APL样白血病，而hCG-PLZF-RAR&

转基因小鼠在出生后3～12个月发生慢性粒细胞白血病样病变，伴骨髓内早幼粒细胞增多;

而同时表达PLZF-RAR&

-PLZF的转基因小鼠才发生类似人类的APL;

NPM-RAR&

转基因小鼠在出生后1年出现典型APL或慢性粒细胞白血病样病变。

症状体征一、症状急性早幼粒细胞白血病的临床表现正常骨髓造血功能衰竭相关的表现，如贫血、出血、感染;

白血病细胞的浸润有关的表现，如肝脾和淋巴结肿大、骨痛等。

除了这些白血病具有的一般白血病表现外，出血倾向是其主要的临床特点，有10%～20%的患者死于早期出血，弥漫性血管内凝血（DIC）的发生率高，大约60%的患者发生DIC。

根据FAB的形态学诊断标准确立诊断。

按FAB分型急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）又称AML-M3型。

其典型特征有：

①骨髓形态为胞质含粗大颗粒和Auer小体（也有微颗粒变异型）的异常早幼粒细胞增生;

②临床常有严重出血，且易合并DIC和纤维蛋白溶解;

③90%的患者显示特异性染色体异位t（15;

17）;

④化疗敏感（化疗耐药发生率小于5%），缓解生存期长，但早期死亡率高。

用药治疗一、西医1、治疗1.APL是急性白血病中病情十分凶险的一种类型，其出血症状是十分常见的，发生率达72%～94%，明显高于其他急性白血病，往往是弥散性血管内血（DIC）的表现，尤其是在化疗过程中DIC可以加重，常致患者早期死亡。

由于APL有其独特的染色体异常，即t（15;

17）,产生融合基因PML-RARα及其编码的蛋白，故其治疗与其他AML有所不同，随着近阶段对APL的研究进展，使得其治疗成为白血病治疗最成功的范例之一，早在20世纪70年代就已明确，APL对蒽环要药物非常敏感，单独应用化疗的治疗效果优于AML的其他类型，维A酸（ATRA）和砷剂的出现使APL的疗效发生了极大的改观。

在诱导治疗的同时,给予积极的支持治疗也十分重要,包括抗感染、输血小板、输血等。

（1）诱导分化治疗：

在维A酸（ATRA）临床应用之前，体外实验证实维A酸（ATRA）能诱导白血病细胞株（如HL-60细胞）和APL原代细胞分化。

1986年我国学者在国际上首次使用全反式维A酸诱导分化治疗APL，并获得了成功，目前维A酸（ATRA）诱导分化疗法主要用于APL，并已开始尝试于其他类型的AML及一些实体瘤。

维A酸对肿瘤细胞的作用机制与化疗药物不同，它通过促进APL细胞的分化、纠正出凝血机制的异常，避免化疗所致的骨髓抑制和诱发DIC的可能，使白血病的治疗出现了重大的突破，使APL的预后大为改观。

①维A酸（ATRA）的用法和疗效：

A.一般剂量：

维A酸（ATRA）治疗APL的一般剂量为45mg/（m2·

d），分次口服，疗程30～45天。

对初治APL患者，维A酸（ATRA）的CR率可达90%左右。

B.小剂量：

小剂量维A酸（ATRA）15～25mg/（m2·

d），分次口服，治疗APL以减轻维A酸的毒副反应，结果表明小剂量治疗可达到一般剂量的CR率。

然而在降低维A酸（ATRA）毒副反应方面的报告不尽一致。

Castaigne等分别以25mg/m2与15mg/m2维A酸（ATRA）治疗APL，结果认为在疗效、激发高白细胞症、维A酸综合征和药代动力学方面两组之间无明显差异。

②诱导期治疗方法的改进：

一般主张在维A酸（ATRA）治疗中合并化疗，待白细胞已升至3×

109/L以上应用化疗，这样既可防止维A酸综合征的发生，又可提高CR率，延长CR期。

国内孟氏报道，服用维A酸（ATRA）15天后改用化疗治疗APL是安全的。

欧洲协作组对93例白细胞数低于5×

109/L的初发APL的研究显示，先维A酸（ATRA后化疗和维A酸（ATRA）+化疗的两组病人临床完全缓解率无区别，但维A酸（ATRA）+化疗一组病人2年内的复发率显著低于先维A酸（ATRA）后化疗组。

表明维A酸（ATRA）与化疗同时使用，更能发挥化疗对维A酸（ATRA）的补充作用，并降低复发率。

意大利协作组用维A酸（ATRA）45mg/m2诱导治疗的第6～8天同时予DA12mg/（m2·

d），完全缓解率高达92%。

另外有些病例单纯应用ATRA不能控制病情，也可加用小量的阿糖胞苷（Ara-C）或减量的AA、DA方案。

单用维A酸（ATRA）诱导和维持治疗患者的主要问题是早期复发，中位CR期仅5个月。

此时产生ATRA耐药和白血病复发的主要原因可能是长期使用维A酸（ATRA）使血浆中生成ATRA代谢酶，以致维A酸（ATRA）的血药浓度下降，不足以维持白血病细胞继续分化成熟;

或白血病细胞在维A酸（ATRA）诱导下合成ATRA结合蛋白，从而阻止药物进入细胞核发挥诱导分化作用。

不少作者发现，在始终单用ATRA治疗的缓解患者中，大都PML-RARα融合基因表达持续阳性，且其表达与白血病复发高度相关。

但若加用化疗，则可使PML-RARα表达转阴，患者的缓解生存期也显著延长。

因此尽管使用维A酸（ATRA）治疗已经获得高CR率，化疗对APL的长期缓解乃至治愈依然是必不可少的。

然而，诱导缓解治疗采用维A酸（ATRA）也有助APL延长缓解。

国外作者报道的APL治疗效果：

患者诱导缓解使用维A酸（ATRA）±

化疗，缓解后均用化疗巩固强化，结果显示各家报道的EFS，凡在诱导化疗时采用维A酸（ATRA）+化疗组都明显优于同期或历史对照的单用化疗组。

这说明维A酸（ATRA）能增加APL对化疗的敏感性，明显减少本病复发，两者相辅相成。

③缓解后治疗：

维A酸（ATRA）联合应用化疗能显著改善病人的预后。

上海血液病研究所对一组（70例）用DA或HA，维A酸（ATRA），巯嘌呤（6-MP）+甲氨蝶呤（MTX）序贯治疗的回顾性研究表明，平均5年无病生存率为70%±

6%。

另一项回顾性研究表明，64例联合应用维A酸（ATRA）和化疗的病人5年无病生存率为58.5%±

10.4%，而另一组（47例）单用化疗的病人只有26.7%±

9.4%。

Tallman等开展的前瞻性研究也证实了这一点，即诱导缓解和强化巩固时都使用维A酸（ATRA）的病例，疗效好于单用化疗者。

在有效预防AT-RA综合征的基础上联合化疗，90%的初发病人都得到缓解，而单用化疗即使在初发病人缓解率也很难达到80%。

法国Fenaux等报告一组54例APL用维A酸（ATRA）治疗，CR率90%，以后用强化疗巩固，2年无事件生存（eventfreesurvival，EFS）率68%，生存率81%。

日本成人白血病研究组于1995年报道109例APL，予维A酸（ATRA）或维A酸（ATRA）加化疗取得CR后（89%），予化疗巩固，23个月的EFS为75%（66%～83%），取得CR的DFS为81%（7l%～91%）。

一般主张缓解后应该使用化疗及维A酸交替应用的方案。

④APL变异型治疗：

APL除有典型的t（15;

17）易位外，还有一种少见的变异型易位t（11;

q21），该变异型易位占APL的