碱催化缩合和烃基化反应.docx
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碱催化缩合和烃基化反应
第4章碱催化缩合和烃基化反应
碱催化缩合反应或碱催化烃基化反应是指含活泼氢的化合物在碱催化下摘去质子形成碳负离子并与亲电试剂的反应。
它们是用来增长碳链和合成环状化合物的一类反应。
4.1羰基化合物的缩合反应
4.1.1羟醛缩合反应[1.2]
含有a-H的醛或酮在稀碱催化下，生成B-羟基醛合酮，或经脱水生成a，B-不饱和醛或酮的反应称为羟醛缩合反应。
反应通式如下
1.醛和酮的自身缩合反应
将乙醛用稀NaOH处理，形成B-羟基丁醛，这是最简单羟醛缩合反应，反应式如下
其反应机理是
动力学特征：
v=K[CH3CHO][OH-]，表明碳负离子的形成步骤是决定速率的一步。
丙酮的自身缩合得到的是二丙酮醇，其动力学特征是：
V=[CH3COCH3]2.[OH-]，表明决定速率的步骤是碳负离子同第二分子丙酮的反应。
丙酮自身缩合反应如下
这种缩合反应一般产率较低，实际操作中可采取一定措施，如移走产物使平衡向产物方向移动，产率可达70%~80%。
反应过程如下
B-羟基醛或酮，可以发生脱水反应从而形成a，B-不饱和醛和酮，若生成的是具有r-H原子的a，B-不饱和化合物，则它能进一步转变为烯醇负离子，后者能继续发生缩合反应，最终生成聚合物。
例如
2.醛和酮的混合缩合反应[3]
一个芳香醛和一个脂肪醛或酮，在强碱作用下发生缩合反应生成a，B-不饱和醛和酮的反应称为Claisen-Schmidt反应。
例如
苯甲醛与乙醛在氢氧化钠的水溶液或乙醇溶液中进行反应，得自身缩合产物和混合缩合产物，由于后者比前者易发生不可逆的失水作用，最后产物则变为肉桂醛。
利用该反应可以从山苍子油不经分离直接合成a-紫罗兰酮。
反应过程如下
通常，不饱和产物中羰基与B-碳原子上的较大基团处于反位。
这主要是空间效应和产物的稳定性原因[1]。
这个反应可以推广为不含a-H的醛酮与含a-H的极性化合物（如硝基化合物、腈等）在碱存在下发生缩合反应。
例如
羟醛缩合在有机合成上有重要的应用，是增长碳链的有效方法。
它在工业上的应用，主要是将缩合生成的a，B-不饱和羰基化合物加氢还原成醇。
例如
这是工业生产制备丙稀酸的方法。
羟醛缩合反应还可以合成香料等。
两种不同的含a-H的醛、酮缩合，通常可得到四种可能的缩合产物，但在合成上意义不大。
4.1.2酯缩合反应
酯和R`CH2COR``型（含活性甲基或亚甲基）的羰基化合物在强碱作用下缩合，生成B-羰基化合物的反应称为Claisen酯缩合反应。
反应式为
R、R`可以是H、羟基、芳基或杂环基；R``可以是任意有机基团。
该缩合反应在RONa、NaNH2、NaH等强碱催化剂作用下进行。
以乙酸乙酯在乙醇钠作用下生成乙酰乙酸乙酯为例，其缩合反应机理如下
Claisen酯缩合是制取B-酮酸酯和1.3二酮的重要方法,也是增长碳链的有效方法.该缩合可分为酯-酯缩合与酯-酮缩合两大类.酯-酯缩合可发生于相同的a-H的酯，也可发生下不同的酯，前者产物为单一的B酮酸酯，后者若两种酯均含a-活泼氢，则可生成四种B-酮酸酯的混合物，一般没有实价值。
其中之一为不含a-H的酯（常为甲酸乙酯、乙二酸二乙酯、苯甲酸乙酸等），则不同酯间的缩合仍可得到单一的B酮酸酯。
例如：
酯-酮缩合的反应机理与上述酯-酯缩合类似。
在碱性催化剂作用下，酮比酯更容易形成碳负离子，则产物中混有酮自身缩合的副产物；若酯比酮更容易形成碳负离子，则产物中混有酯自身缩合的副产物。
显然，不含a-活泼氢的酯与酮间的缩合，所得的产物纯度会高些。
例如
4.1.3Perkin反应[4.5]
芳香醛与脂肪酐在碱催化剂存下加热，缩合生成B-芳基丙烯酸的反应，称为Perkin反应。
本反应通常仅适用于芳醛和不含a-H的脂肪醛。
催化剂一般采用与脂肪酸酐相应的脂肪酸的钠盐或钾盐，有时使用三乙胺、碳酸钾等也能获得较好的收率。
以苯甲醛和乙酸酐的反应为例，其反应机理表示如下
由于酸酐的a-H不如醛、酮中的a-H活泼，因而反应往往需要较高温度和较长时间。
如果芳醛环上连有吸电子基，如—NO2、—X等吸电子基因时，反应易于进行，且产率较高；如果芳醛环上连有推电子基，如—CH3、—NH2等时，则反应难于进行，且收率较低。
这些事实说明Perkin反应的亲核加成机理是合理的。
举例如下
取代苯甲醛类和取代苯乙酸类化合物，在三乙胺、乙酸酐存在下，加热发生缩合反应，生成相应的a-苯基代肉桂酸的双键为E型构型的产物。
取代a-苯基肉桂酸类化合物是具有潜在钾通道开放活性的心血管药物中间体。
例如
芳醛与环状酸酐的反应为一种特殊形式的反应，也生成不饱和酸，只是烯键与羰基的相对位置因酸酐的不同而不同。
例如，芳醛、丁二酸钠与丁二酸酐共热至100oC可得B,r-不饱和羧.一般认为,由丁二酸钠与丁二酸酐作用生成的丁二酸酐可能为反应物,其反应过程如下
4.1.4Stobbe缩合
在碱存在下，酮与丁二酸酯的反应，叫做Stobbe缩合。
该缩合的反应物更多的是采用酮，而不是醛。
常用的催化剂为t-C4H9OK、RONa、NaH等。
举例如下
Srobbe是利用丁二酸酯中的活泼亚甲基在碱催化下形成负离子，平继之与酮、醛的羰基发生亲核加成。
其反应机理表示如下
反应过程中生成中间体r-内酯1可分离出来，并证实在碱催化下1→2可实现定量转化。
Stobbe缩合在有机合成上的应用，在于其羧酸酯产物在强酸中加热水解可发生脱羧反应，得到较原来酮或醛增加三个碳原子的不饱和羧酸。
例如
若以芳醛或芳酮原料，则生成的不饱和羧酸经催化还原后再经分子内的Friedel-Crafts反应可合成环己酮的稠环衍生物。
例如，由苯甲醛合成a-萘满酮，反应式如下
4.1.5Knoevenagel-Doebner缩合
醛、酮与含活泼亚甲基的化合物（如丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯等）在缓和的条件下即可发生a,B-不饱和化合物.该缩合反应常用氨或胺为催化剂（如吡啶、哌啶、二乙胺的有机碱）。
现举例如下
关于该反应的机理，与Stobbe缩合类似，只不过它是利用含活泼亚甲基的化合物在有机碱催化下形成碳负离子，并继之与醛或酮的羰基发生亲核加成反应。
以叔胺为例，用吡啶作催化剂时，反应按下述机理进行
以伯、仲胺或胺盐为催化剂时，虽可能仍按上述机理进行，但还可能由于醛或酮与这些碱形成加成产物（亚胺或Schiff碱）而后者也将成为该反应的中间体，因而情况更为复杂，发生如下反应
对于醛、酮发生的这类缩合反应，作为等于物之一的活泼亚甲基化合物，若为丙二酸或丙二酸酯，并以吡啶和少量哌啶的混合物为催化剂，则称为Knoevenagel-Doebner缩合；若以氰乙酸酯，并以乙酸胺为催化剂，则称为Cope缩合。
Doebner主要在所使用的催化剂方面做了改进。
他应用吡啶-哌啶混合物代替Knoevenagel原来采用的氨、伯胺、仲胺，从而减少了脂肪醛在进行缩合时生成的副产物——B,r-不饱和酸,提高了a,B-不饱和酸的收率.Doebner改进法不仅使条件温和,反应速率加快,产品纯度和收率高,而且芳醛和脂肪醛均可获得较为满意的结果.例如
一般来说,上述缩合反应的主要产物是体积大的基团彼此处于反应的烯酸。
4.1.6Darzen反应
Darzen缩合反应也称缩水甘油酸酯缩合,它是醛合酮与a-卤代酸酯类化合物缩合生成a,B-环氧酸酯的反应，反应如下
反应在强碱催化下进行,常用的碱催化剂为t-C4H9OK、RONa和NaNH2等,其中以t-C4H9OK的催化效果为最佳.通常用氯代酸酯,但有时也可用a-卤代酮为反应物.此缩合对于大多数脂肪族和芳香族醛和酮均可得到令人满意的收率产物a,B-环氧酸酯经水解、脱羧可得到较原来的醛、酮增加至少一个碳原子的醛酮。
例如
若用a-氯代酸酯与醛酮反应，再水解、脱羧产物较原料醛酮只增加一个碳原子。
例如
Darzen缩合的反应机理，首先是在催化剂下a-卤代酸酯生成碳负离子，继而与醛或酮的羰基发生亲核加成，再由于加成物分子中—O-的邻基参与进行分子内的亲核取代，于是卤素作为离去基团而离去，生成具有环氧基的化合物。
例如
缩水甘油酸酯的构型有顺式和反式两种。
在本缩合反应中。
一般优势者是酯基与邻位碳原子的体积较大的基团处于反式的产物。
4.1.7Diecmann缩合
Diecmann缩合可视为分子内的Claisen酯缩合，它可用于五元、六元、七元环的脂环酮类化合物的合成，也用于某些天然产物的甾体类化合物的合成。
例如
Dieckmann缩合常用C2H5ONa、C2H5OK、NaH、与t-C4H9OK等强碱为催化剂。
若使反应高度稀释的溶液中进行，则可抑制二酯分子间的缩合，而使其分子内缩合的概率增加，于是甚至可以合成更大环的环酮类化合物。
Dieckmann缩合为可逆反应，其最好的证明是下列酮酯的异构体
对称的二酯发生Dieckmann缩合时，无论哪一个a-碳成为碳负离子，其闭环后其闭环方向的产物均相同，而对于不对称的二酯，如a-甲基庚二酸二乙酯，则经此缩合理论上应有两种产物生成，反应如下
但实际上也仅生成单一产物4，这是由于该缩合为可逆反应，而且作为烯醇离子其闭环方向趋向于使其变得稳定，因而优先生成4。
较短链的二元酸二乙酯不发生二酯Dieckmann缩合，易发生分子间的成环缩合Dieckmann环化作用，在合成许多天然产物中得到了应用。
4.2碳原子上的烃基化反应
4.2.1单官能团化合物的烃基化[7~9]
酮、腈、酯单官能团化合物的烃基化要用比EtO-更强的碱才能使其顺利进行，这是由于在它们的分子中a-H的酸性都较弱。
它们的稀醇盐又容易与未作用的原料起缩合反应，在这种情况下，用更强的碱使酮、腈和酯几乎全部变为稀醇盐，然后在与烃化剂作用，这样可以获得较高产率的烃化产物。
例如
降樟脑用三苯甲钠和碘甲烷甲基化衍生物进一步用甲基戊烯基氯烷基化时，则生成甲基戊烯基衍生物[10]。
反应式如下
4.2.2双官能团化合物的烃基化[10.11]
在官能团化合物的分子中含有两个活化基团，a-H具有较强的酸性，烃基化作用可以在温和条件下进行，产率一般较好。
合成上最重要的双官能团化合物有丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、B-二酮及具有活性亚甲基化合物。
它们可在醇钠和相应的无水醇溶剂中转变为烯醇式负离子，然后与烃基化试剂反应，生成单或双烃基化产物。
1.丙二酸二乙酯的烃基化[1]
该反应常用乙醇钠作为碱性试剂，在无水乙醇溶液中进行。
利用烃化丙二酸酯易水解、脱酸的特性，可制备一取代或二取代乙酸。
例如
取代丙二酸酯经水解、脱酸后变成一元羧酸，用这个方法可以使卤代烃分子中的碳链增长两个碳原子。
例如
二次烃化得二取代丙二酸酯。
例如
二取代丙二酸酯经水解、脱羧后生成a-取代羧酸。
例如
丙二酸脂同a，w-二溴化物作用，可得脂环型羧酸。
例如
在碱的作用下，丙二酸酯同碘作用时，将发生双分子偶联反应，得四元羧酸酯中间产物，经水解、脱羧产生丁二酸或它的衍生物。
反应式如下
丙二酸酯的单烃基衍生物的溴化或氯化所得中间体可分离出来，被用来合成a-氨基酸。
反应表示如下
2.乙酰乙酸的烃化
与丙二酸酯类似，乙酰乙酸乙酯在乙醇溶液中与乙醇钠作用生成烯醇盐，烯醇盐再与卤代烃反应生成单烃基化产物。
例如
取代乙酰乙酸乙酯用稀碱水解，再酸化脱羧后生成甲基酮，这叫成酮水解，产物比用作原料的卤代烃碳链增加了三个碳原子。
反应式如
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