胆汁淤积性肝病的治疗策略-解放军第三二医院-李捍卫PPT文档格式.ppt

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n慢性是指慢性肝炎或肝炎肝硬化基础上出现的胆汁淤积；

时间持续超过6个月1.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013，中国肝脏病杂志（电子版）2013年第5卷第1期慢性肝病伴肝内胆汁淤积发生率BortoliniMetal.DrugInvest1992;

4:

83-89;

IHCIHC发生率发生率0204060804354肝硬化6732533555原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎药物相关性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢性肝炎N2520胆汁淤积会加重肝细胞损伤胆汁淤积会加重肝细胞损伤胆汁生成障碍胆汁流动障碍肝炎病理性胆汁肝细胞受损可伴随不同程度的胆汁排泌障碍，而胆汁淤积反过来又可加重肝细胞损伤。

胆汁淤积是肝脏疾病的主要临床表现肝脏损害的因素都可引起肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积可以造成机体多器官损伤，早期诊断和治疗很重要胆囊炎胆管炎结石胆汁淤积性肝病的治疗策略对于病因明确的胆汁淤积,因积极根治和控制原发病原因不明的肝内胆淤积，主要采取要采取对症治疗对症治疗和和预防治疗预防治疗。

减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，恢复肝功能保护与恢复肝细胞膜的流动性延缓和阻止疾病进展选择合理药物，早期、快速地利胆退黄胆汁淤积可持续促进肝损伤进展，胆汁淤积可持续促进肝损伤进展，及早打破这一恶循环，才有望根本及早打破这一恶循环，才有望根本控制肝病控制肝病病因治疗病因治疗对症治疗对症治疗病毒性胆汁淤积性肝病的治疗目的n抑制病毒复制，促进病毒清除n减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复n缓解、减轻临床症状n阻止或延缓发展为肝硬化n改善患者的生活质量，延长生存期长生存期胆汁淤积性肝病的治疗n熊去氧胆酸（UDCA）/牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）n激素和免疫抑制剂治疗nS-腺苷-L-蛋氨酸nERCP和内镜下治疗n血液净化治疗n肝移植胆酸类药物临床发展历程第一代第二代第三代鹅去氧胆酸CDCA熊去氧胆酸UDCA牛磺熊去氧胆酸TUDCA亲水性UDCA和TUDCA作用机制n增加胆汁流n可以调节肝肠循环过程中各种胆汁酸盐吸收分泌的比例促进胆汁酸池的亲水性转化，竞争抑制疏水性胆汁酸，降低疏水性胆汁酸细胞毒nTUDCA可以稳定肝细胞膜保护线粒体免受损伤，防止病理性凋亡nTUDCA调节肝细胞免疫功能，防止肝细胞纤维化的发生近来发现的近来发现的TUDCATUDCA调控胆汁酸分泌的分子机制调控胆汁酸分泌的分子机制1.FrankDombrowski1,etal,Tauroursodeoxycholicacidinsertsthebilesaltexportpumpintocanalicularmembranesofcholestaticratliver，LaboratoryInvestigation（2006）86,1661742.UrsodeoxycholicAcidinCholestaticLiverDisease:

MechanismsofActionandTherapeuticUseRevisited3.UlrichBeuers,TauroursodeoxycholicAcidStimulatesHepatocellularExocytosisandMobilizesExtracellularCa+MechanismsDefectiveinCholestasis,liverCenteranddepartmentofinternalmedicine,Yaleuniversityschoolofmedicine.PBC的治疗n1.UDCA：

13-15mg/kg/d长期治疗；

TUDCA：

10mg/kg/d长期治疗，长期应用甚至终身应用。

n2.激素、免疫抑制剂的应用n3.符合指征患者可考虑肝移植。

实验人数：

24名时间：

6个月实验目的：

TUDCA对PBC患者新陈代谢的作用实验方法：

分成3组，每日服用TUDCA500mg,1000mg,1500mg,连续使用6个月结论：

TUDCA可以有效降低疏水性胆汁酸的分泌。

TUDCA不会导致石胆酸的增加KDRSetchell,CMPRodrigues,MPodda,ACrosignani口服牛磺熊去氧胆酸在原发性胆汁性肝硬化患者体内的新陈代谢作用Cut.1996,38:

439-336，Acceptedforpublication7September1995TUDCA治疗PBCTUDCA治疗PBC患者临床研究n实验人数：

12名n入组条件：

ALP2ULNGGT5ULNn实验时间：

共6个月n实验目的：

比较TUDCA和UDCA治疗PBC患者吸收，代谢和临床疗效n实验方法：

随机交叉实验，患者服用TUDCA750mg/天，或者服用UDCA750mg/天连续2个月，停用2个月后交叉服用2个月PIETROINVERNIZZI,KENNETHD.R.SETCHELL,ANDREACROSIGNANI,PIERMARIABATTEZZATI,ALBERTOLARGHI,NANCRC.OCONNELL,ANDMAUROPODDA，熊去氧胆酸与其牛磺酸共轭体在原发性胆汁性肝硬化患者体内的代谢作用与分布的差异，Hepatology1999.29

（2）:

320-327TUDCA治疗PBC患者临床研究胆汁内UDCA总量的对比P0.05P0.05粪便中的UDCA总量的对比P0.05P0.05PIETROINVERNIZZI,KENNETHD.R.SETCHELL,ANDREACROSIGNANI,PIERMARIABATTEZZATI,ALBERTOLARGHI,NANCRC.OCONNELL,ANDMAUROPODDA，熊去氧胆酸与其牛磺酸共轭体在原发性胆汁性肝硬化患者体内的代谢作用与分布的差异，Hepatology1999.29

（2）:

320-327TUDCA治疗PBC血清肝酶ALP指标改善显著n使用UDCA和TUDCA治疗2组PBC患者6个月，使得血清肝酶的下降百分比nN=12,750mg/d,随机交叉，两个月服药，两个月清除期ASTALTGGTALPUDCA51%22%60%18%18%53%18%18%35%18%18%TUDCA51%27%27%55%22%22%51%22%22%48%18%18%PIETROINVERNIZZI,KENNETHD.R.SETCHELL,ANDREACROSIGNANI,PIERMARIABATTEZZATI,ALBERTOLARGHI,NANCRC.OCONNELL,ANDMAUROPODDA，熊去氧胆酸与其牛磺酸共轭体在原发性胆汁性肝硬化患者体内的代谢作用与分布的差异，Hepatology1999.29

（2）:

320-327TUDCA抑制CCl4诱导的肝纤维化n试验目的：

探讨牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）对四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化的抑制作用。

n试验方法：

雄性大鼠75只，随机分为空白对照组，模型对照组，TUDCA低剂量组，TUDCA高剂量组，已酮可可碱（PTX）阳性对照组，每组15只，用40%CCl4处理，各组给予干预药物8W。

n检测指标：

1、检测血清纤维化指标HA、LN、IV-C；

2、免疫组织化学SP法观察TGF-1及-SMA王丹，侯晓华等，牛磺熊去氧胆酸抑制四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化，世界华人消化杂志2010年7月8日TUDCA抑制CCl4诱导的肝纤维化分组空白组模型组低TUDCA组高TUDCA组PTX组IV-C7.481.0025.085.9314.142.5912.603.1710.092.22HA100.335.05252.8351.94146.3335.13162.2024.80137.1422.24LN39.255.62108.0030.0077.2011.8466.8016.7882.0010.74血清HA、LN及IV-C测定结果:

（ug/L,meanSD）王丹，侯晓华等，牛磺熊去氧胆酸抑制四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化，世界华人消化杂志2010年7月8日P0.05空白组，P0.05vs模型组，HA：

透明质酸，：

层粘连蛋白，四型胶原TUDCA抑制CCl4诱导的肝纤维化A:

正常组见肝细胞以中央静脉为中心向周围呈放射状排列B：

模型组建肝细胞索排列紊乱，假小叶形成C：

TUDCA干预组炎性细胞浸润少王丹，侯晓华等，牛磺熊去氧胆酸抑制四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化，世界华人消化杂志2010年7月8日肝细胞纤维化程度A：

正常组B：

模型组较远纤维增生明显，多个假小叶C：

低TUDCA组形成胶原纤维间隔细小D：

高TUDCA组形成胶原纤维间隔细小王丹，侯晓华等，牛磺熊去氧胆酸抑制四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化，世界华人消化杂志2010年7月8日TUDCA用于肝硬化临床研究1目的：

评估牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）治疗肝硬化的有效性和益处，与UDCA对照评估TUDCA的安全性研究对象与方法：

20例成人肝硬化患者应用TUDCA或UDCA胶囊治疗，其中1/5患者进行肝脏穿刺（2例TUDCA+2例UDCA）；

采用随机、双盲，TUDCA与UDCA对照研究方法，试验治疗阶段为6月750mg/d（两种药物均分三次服用，每次250mg）1.Xiao-liPAN,LiZHAO，et,al,EfficacyandSafetyofTauroursodeoxycholicAcidintheTreatmentofLiverCirrhosis:

ADouble-blindRandomizedControlledTrial,JHuazhongUnivSciTechnolMedSci有效性比较3个月治疗结束后，在TUDCA组血清ALT，AST，ALP和GGT分别较治疗前明显下降48.1%，50.2%，24.8%和50.8，血清白蛋白较治疗前明显升高11.4%（P0.05）。

在UDCA组血清ALT,AST,ALP和GGT分别较治疗前下降5.3%,14%,3.5%和20.5%,血清白蛋白较治疗前升高11.6%TUDCA在改善患者肝脏生化指标方面较UDCA更为有效1.Xiao-liPAN,LiZHAO，et,al,EfficacyandSafetyofTauroursodeoxycholicAcidintheTreatmentofLiverCirrhosis:

ADouble-blindRandomizedControlledTrial,JHuazhongUnivSciTechnolMedSci1例患者出现组织学变化1.Xiao-liPAN,LiZHAO，et,al,EfficacyandSafetyofTauroursodeoxycholicAcidintheTreatmentofLiverCirrhosis:

ADouble-blindRandomizedControlledTrial,JHuazhongUnivSciTechnolMedSci总结胆汁淤积在各种原因引起的肝病中常见。

胆汁淤积后胆红素血症可以加深加重肝病进展。

熊去氧胆酸类药物是胆汁淤积肝病治疗的重要手段，TUDCA的亲水性优势为胆汁淤积性肝病治疗提供了有力武器。

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