肾脏疾病肾功能慢性减退的机制PPT课件下载推荐.ppt

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剥离，基底膜暴露，球囊粘连l固有细胞向成纤维细胞转型固有细胞向成纤维细胞转型l毒物毒物l炎症炎症影响足突细胞影响足突细胞l免疫免疫l机械机械l足突细胞代偿肥大形成多核巨细胞受损后l早期：

正常形态改变，足突消失早期：

正常形态改变，足突消失l中期：

胞体变小，假足形成中期：

胞体变小，假足形成l晚期：

与晚期：

与GBM分离形成闭塞分离形成闭塞小管上皮细胞参与：

小管上皮细胞参与：

l证据：

肾小球病变与小管间质改变密切相关（60年代末）l小管间质病变可预测肾功能下降机制l小球基底膜通透性增加大分子物质小管毒性l小球血流动力学改变肾灌注下降小管缺血l免疫机制l炎症介质及细胞生长因子：

从小球小管l代谢机制l小管上皮细胞生物学变化：

间质纤维化母细胞滤过蛋白对小管的影响l内饮代谢过量溶酶体破裂l蛋白的毒性：

间质炎症硬化l抗原提取小管细胞激活：

l炎症因子：

补体，TNF-，IL-1mcp-1单核细胞、T淋巴细胞lTGF-1：

ECM积聚小管细胞分化为纤维母细胞l小鼠小管上皮细胞转染转染FSP-1纤维母细胞lFSP反义寡核苷抑制转化l小鼠小管上皮细胞EGF或或TGF-纤维母细胞小管间质病变GFR下降l1、小管萎缩致密斑TGFl2、球后毛细血管堵塞RBF下降l3、管周毛细血管压迫小管萎缩肾小球固有细胞：

l不仅是结构细胞、被动受害者l主动参与肾小球炎症疾病的发病机制I、系膜细胞的增强II、分泌合成、降解细胞外基质III、趋化因子IV、粘附分子肾内细胞浸润肾内细胞浸润l细胞：

巨噬细胞细胞：

巨噬细胞淋巴细胞淋巴细胞l部位：

肾小球部位：

肾小球小管间质小管间质肾脏病慢性进展细胞浸润机制l单核、巨噬细胞：

它们可分泌趋炎症及纤维化物质（趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子等）lT淋巴细胞：

参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬细胞交互作用）l血小板：

通过促使小球内凝血分泌TGF及PDGF细胞因子与粘附因子l巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、TNF粘附因子、化学趋化因子、细胞因子l新有肾脏细胞在IL1、TNF作用下都可产生细胞因子、化学趋化因子l上述作用在AngII作用下加剧T细胞单核/巨噬纤维性细胞因子（IL-I、IL-I、TNF-）生长因子（PDGF、FGF、TGF-）小管细胞宿主纤母细胞肌纤母细胞ECM产生间质纤维形成TGF生物功能生物功能u促进细胞外基质合成u促进ECM基因生成u促进PAI-I生成u抑制MMPu促进TIMPu促进1整合素表达u促进凋亡细胞死亡（包括肾小球内皮细胞及近端肾小管细胞）AII的非血流动力学作用的非血流动力学作用lNFkB：

细胞粘附因子细胞粘附因子细胞因子细胞因子l醛固酮醛固酮醛固酮醛固酮l心肌细胞胶原合成心肌细胞胶原合成/纤维化纤维化l安体舒通可抑制安体舒通可抑制l抵消抵消RAS阻断的肾脏保护作用阻断的肾脏保护作用醛固酮的传统认识醛固酮的传统认识调节水盐代谢调节水盐代谢血压血压Epstein:

NephrolDialTransplant,Volume18（10）.October2003.1984-1992蛋白尿蛋白尿l肾小球基底膜通透性肾小球基底膜通透性l免疫反应与炎症反应免疫反应与炎症反应/肾单位丧失肾单位丧失ldetachment：

内皮细胞内皮细胞/上皮细胞上皮细胞lAII可使通透性增加：

血流动力学可使通透性增加：

血流动力学/非血流动力学非血流动力学蛋白尿参与肾脏损害蛋白尿参与肾脏损害l肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加ET-1，mcp-1，TGF-等分泌增加等分泌增加NF-kB转录增加转录增加溶酶体损伤溶酶体损伤l特殊蛋白的作用：

特殊蛋白的作用：

补体补体HDL/LDLIGF-1转铁蛋白转铁蛋白l蛋白系膜区的沉积蛋白系膜区的沉积脂代谢异常脂代谢异常l肾病综合征肾病综合征l糖尿病肾病糖尿病肾病l肾功能不全肾功能不全l肾移植后肾移植后慢性肾脏病常有脂质异常慢性肾脏病常有脂质异常l尿中白蛋白丢失尿中白蛋白丢失l脂蛋白酶丢失脂蛋白酶丢失l甘油三脂消除障碍甘油三脂消除障碍lAGE对对LDL的作用的作用l原发病原发病肾脏疾病中脂质代谢异常肾脏疾病中脂质代谢异常胆固醇甘油三酯HDLu肾病综合征u慢性肾衰u血液透析uCAPDu肾移植高脂血症是否确实参与肾脏病变高脂血症是否确实参与肾脏病变进展？

进展？

高脂血症肾脏影响的证据1、遗传性LCAT（lecithin-cholesterolacyltransferase）缺陷：

蛋白尿2、肝病伴部分血脂蛋白组分异常：

慢性肾小球损害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高胆固醇饮食予豚鼠和新西兰兔l机制：

机制：

1、ROS：

reactiveoxygenspecies2、炎症过程3、刺激JG的肾素分泌4、内皮细胞功能损害：

抑制NO所致扩血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白：

与甘油三脂有关7、有原发肾脏病变血流动力学机制1、高脂饮食大鼠，肾小球内压升高2、脂质刺激巨噬细胞释放血管活性物质3、脂肪酸衍生的血管活性物质，干扰NO4、OX-LDL破坏血管内皮功能NO减少5、血粘度增高血流减慢高血脂肾损害的特征高血脂肾损害的特征l肾小球内巨噬细胞积聚肾小球内巨噬细胞积聚l肾小球肥大肾小球肥大l系膜区肥大系膜区肥大lPGc增高增高临床上：

临床上：

l饮食饮食/药物抑制药物抑制l不同结果不同结果l缺大系列缺大系列RCT材料材料高蛋白摄入：

高蛋白摄入：

l血流动力学：

血流动力学：

肾血流肾血流/GFR增加增加肾血管阻力下降肾血管阻力下降氨基酸氨基酸,glucagon,NO,ET有关有关l非血流动力学：

氧化损伤非血流动力学：

氧化损伤,氨氨过高蛋白饮食对肾病的影响l高血流动力学RAS兴奋l高分解代谢尿毒症毒素、氧化性应激l过多水、钠钾ANP、利钠因子、醛固酮l高磷PTHl酸中毒糖皮质激素、蛋白分解代谢限制蛋白摄入限制蛋白摄入l动物试验效果明确动物试验效果明确l临床上：

缺乏较信服资料临床上：

缺乏较信服资料病人数，随访时间病人数，随访时间肾功能变化的精确评估肾功能变化的精确评估meta分析：

危险性下降分析：

危险性下降67%l限制蛋白：

降低肾小球高滤过减少肾小球肥大TGF-表达下降PGDF表达下降l动物：

低蛋白摄入可降低进展速率l人：

倾向：

摄入0.8-1.0g/Kg注意营养不良及补充必需AA高血压高血压l高危因素高危因素l严格控制严格控制l起动肾脏病变？

起动肾脏病变？

高血压对慢性肾病影响高血压对慢性肾病影响l发生率很高发生率很高60-80%程度严重程度严重l与肾脏进展直接相关与肾脏进展直接相关l与率中、心脏许多并发症有关与率中、心脏许多并发症有关l慢性肾病合并高血压有特殊要求慢性肾病合并高血压有特殊要求l各病期选择用药有特殊要求各病期选择用药有特殊要求lACEI：

降血压降血压降蛋白尿降蛋白尿l机制：

降低身体及小球高压降低身体及小球高压以致肾小球的肥大增生以致肾小球的肥大增生降低小球对蛋白的通透性降低小球对蛋白的通透性细胞外基质积聚下降：

合成减少细胞外基质积聚下降：

合成减少降解增多降解增多减轻炎症细胞的反应、纤维细胞的活性减轻炎症细胞的反应、纤维细胞的活性随机双盲对照l409病人l开博通、常规降压药l血压控制相似l需透析及移植病人降一平LewisNEnglJMed1993；

329：

1456lAIPRI研究：

研究：

l病人病人小球：

小球：

192、间质：

间质：

105、高血压：

高血压：

97、多囊肾：

多囊肾：

64、未知未知：

104lCcr30-60ml/minl3月常规抗高血压Screenl分组：

benazepil安慰剂l同时用：

CCB，-block，loop利尿l终点：

1）Scr上升二倍；

2）需透析l结果：

3年后，ACEI减一半l在小球病中特别明显，与基础蛋白尿有关在小球病中特别明显，与基础蛋白尿有关血管紧张素II受体阻滞剂：

lAII：

许多重要生理作用：

血压与肾功能l病理：

高血压、血管病、心肌肥厚心衰、进行性肾功能衰竭需要进一步临床资料需要进一步临床资料#RENAAL总结总结（I）l对于对于2型糖尿病肾病病人型糖尿病肾病病人:

科素亚延缓首要综合终点（血清肌酐加倍/终末期肾病/死亡）的发生、延缓ESRD的进展科素亚能减少蛋白尿、延缓肾功能恶化的进展（1/sCr斜率）.科素亚减少因心衰所致的住院.所有这些益处都不依赖其降压作用.Dataonfile,MSD抗高血压作用：

l与其它降压药基本相似l与双克合用效果更明显l重的高血压与其它药合用l降压起步较慢l无提高心率作用l需长时间的研究lCCBA：

与其它血管扩张剂比：

无水钠潴留与ACEI比：

无高钾lCCBA：

双氢吡啶Phenylalklamines（异博定）benzothiazepins（diltiazem）组织特异性不同用途不一：

心律失常高血压l能降低糖尿病肾病蛋白尿l能改善肾功能l必须严格降压l其它：

抑制其它：

抑制Ca2+减轻血管损害减轻血管损害减缓系膜细胞增生减缓系膜细胞增生特异：

入球动脉收缩缺血，如特异：

入球动脉收缩缺血，如CSACCB对肾脏保护作用的机制探讨对肾脏保护作用的机制探讨对血流动力学的影响对血流动力学的影响对细胞增生、纤维化的影响对细胞增生、纤维化的影响对细胞因子的影响对细胞因子的影响CCBl广泛应用与肾脏疾病l降压作用快、效果好l不引起GFR下降l主要为在降压基础上对肾脏保护作用l大多有降蛋白尿作用，部分效果较好l特别适合应用于缺血性肾脏疾病l与RAS阻断药合用可达到最好效果高磷的影响高磷的影响l钙钙-磷沉积：

线粒体损伤，氧化损伤磷沉积：

线粒体损伤，氧化损伤lPTH的作用：

心血管系统的作用：

心血管系统糖耐受糖耐受脂代谢脂代谢