年产100吨克拉霉素中间体5181车间工艺设计2Word下载.docx

年产100吨克拉霉素中间体5181车间工艺设计2Word下载.docx

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红霉素肟；

车间工艺设计

第1章概述

1.1设计依据

1.1.1设计的目的

在抗生素时代的初期，红霉素可谓是这个时代的先锋，但是经过时代的变迁，其药效与副作用呈现严重的比例失调。

然而，经过近半个世纪的努力，科学家们终于找到了许多比红霉素本身更为优越的新型红霉素类药物，大环内酯类抗生素克拉霉素就是就是其中之一。

作为21世纪初最畅销的抗菌药物之一，现在世界上许多国家已经将其投入临床使用，同时并有60多个国家在研究开发这个产品，以克拉霉素关键中间体为起点，衍生成多种类型的抗生素，使更好地服务于临床，这将是我们目前最为迫切也最为重要的一步。

现在许多医药企业都在生产克拉霉素，那么对于力求在相对优越的环境下产出高纯度的关键中间体将是我们这项设计的首要任务。

1.1.2设计遵循的技术法规

（1）《药品生产质量管理规范实施指南》（2001年版，中国化学制药工业协会，中国医药工业公司）；

（2）《药品生产质量管理规范》（2010年版，国家食品药品监督管理局颁发）；

（3）《环境空气质量标准》GB3095-1996；

（4）《污水综合排放标准》GB8978-1996；

（5）《工业“三废”排放执行标准》GBJ4-73；

（6）《建筑工程消防监督审核管理规定》公安部第30号令；

（7）《建筑结构设计统一标准》GB50068-2001；

（8）《工业企业设计卫生标准》TJ36-79；

（9）《化工工厂初步设计内容深度的规定》HG/20688-2000；

（10）《化工工艺设计施工图内容和深度统一规定》HG20529-92；

（11）《关于出版医药建设项目可行性研究报告和初步设计内容及深度规定的通知》国药综经字[1995]，第397号；

（12）《化工装置设备布置设计规定》HG20546-92；

（13）《工业企业噪音控制设计规范》GBJ87-85；

1.2产品简介

1.2.1概述

克拉霉素是新一代半合成的大环内酯类抗生素，与细菌细胞核糖体50s亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成而起到广泛的抑菌杀菌作用，对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌等都具有很强的抗菌作用，对衣原体、支原体感染的抗菌活性是大环内酯类抗生素中最强的。

克拉霉素体外抗沙眼衣原体活性是红霉素的7～10倍，为强力霉素的4倍。

它在体内代谢而产生的14羟产物，具有生物活性，其抗菌谱与克拉霉素本身相同，而且它们在体内的抗菌活性比体外提高。

而合成克拉霉素其中一个重要的关键中间体就是（2′,4″-O-双三甲基硅烷基）-红霉素A-9-[O-（1-乙氧基-1-甲乙基）]肟（518-1），本车间工艺设计就是合成克拉霉素关键中间体（518-1）。

1.2.2产品名称

（1）化学名：

（2′,4″-O-双三甲基硅烷基）-红霉素A-9-[O-（1-乙氧基-1-甲乙基）]肟

（2）英文名：

（2′,4″-O-bis（trimethylsilyl））-erythromycinA-9-O-（1-ethoxy-1-

methylethyl）oxime

1.2.3化学结构、分子式及分子量

（1）化学结构：

（2）分子式：

[C48H94O14N2Si2]

（3）分子量：

979.44g/mol

（4）理化性质：

①外观：

白色结晶性粉末

②密度：

1.280g/cm3

③沸点：

838.422℃

④闪点：

460.861℃

1.3产品合成工艺路线的论证

对于红霉素中间体，其质量的好坏关系到原料药生产的收率和质量，而其质量的好坏不是检测出来的，是设计生产出来的。

为了找到符合经济、资源等条件，而且比较合理的工艺路线，要进行工艺论证。

作为大环内酯类常见的中间体，其生产工艺路线在国内外已经比较成熟。

红霉素A肟分子共有6个羟基、1个肟羟基和1个叔胺基的甲基化活性基团。

早起的文献报道，利用CBz来保护叔胺基，利用邻氯苄氯进行9位肟羟基的保护，这些方法的保护剂毒性较高、对环境不友好，且6-甲基化红霉素A收率较低，存在着诸多的副产物（多甲基化产物和其他单甲基化产物），提纯步骤复杂。

之后发展为通过烯丙基来保护9位的肟羟基，通过硅烷化来保护2′位的羟基、4″位的羟基，此法收率有所提高，但存在去保护基的步骤条件苛刻（如需要贵金属催化）等问题，而且由于空间效应，3′位的二甲胺基在甲基化的条件下难以转化为季铵盐。

于是，以硫氰酸红霉素肟为原料，与氨水的碱性环境中生成红霉素A肟分子，通过2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护9-肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应得到关键中间体（2′,4″-O-双三甲基硅烷基）-红霉素A-9-[O-（1-乙氧基-1-甲乙基）]肟（518-1）。

具体反应方程式如下：

本次设计是依据上述反应原理来进行的。

采用的工艺路线为：

以硫氰酸红霉素肟为原料、氨水为碱、二氯甲烷为有机溶剂进行游离反应后得到红霉素A肟，然后以红霉素A肟为原料，通过2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应，经离心、干燥后得到克拉霉素关键中间体（518-1）。

第2章工艺流程设计及工艺过程

2.1工艺概述

本设计的的生产工艺的操作方式采用的是间歇式操作，整个工艺总体上分为3个工段，分别为：

肟盐处理工段、518-1反应工段和后处理工段。

具体包括8个反应单元过程，分别为：

游离反应、萃取洗涤、冷却浓缩、醚化与硅烷化反应、分层萃取、浓缩与顶蒸、离心、干燥。

2.2工艺流程设计

2.2.1肟盐处理反应工段

（1）游离反应

①打开二氯甲烷中转罐（V0302）进料阀，把回收合格的二氯甲烷或大贮罐内的新二氯甲烷用泵打入中转罐（V0302），将中转罐中的二氯甲烷用泵打入反应釜（R0101）中。

②关闭中转罐进料阀、放料阀，关闭反应釜（R0101）上进料阀。

③然后打开反应釜人孔盖，投放肟盐，并搅拌，氨水高位罐（V0301）内用泵抽入600L氨水备用。

④然后打开氨水高位罐（V0301）的底部放料阀，把氨水放入反应釜（R0101）中，同时观察物料的溶解状况。

⑤搅拌30min，使物料全部溶解。

⑥停止搅拌，静置30min，分层。

有机层分入下面的中转罐中。

（2）萃取洗涤

①水层加入300L二氯甲烷，并搅拌，搅拌10min，静置30min后分层，有机层并入前面的有机层中。

②水层再加入300L二氯甲烷，并搅拌，搅拌10min，静置30min后分层，有机层并入前面的有机层中，水层排弃。

③用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜（R0102）中。

④转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌10min，静置30min后分层，有机层放入下面的中转罐中，水层排放。

⑤用泵再将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜（R0102）中。

⑥转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌10min，静置30min后分层，有机层放入下面的中转罐中，水层排放。

⑦用泵再将中转罐中的二氯甲烷打入反应釜（R0102）中。

⑧转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌10min，静置30min后分层，有机层放入下面的中转罐中，水层排放。

⑨萃取洗涤结束。

（3）浓缩冷却

①用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜（R0103），静置30min后用氮气压入浓缩釜（R0103）中。

②转料毕，关闭进料阀和排空阀，打开二氯甲烷蒸出阀门和接收罐排空阀。

③开始升温，常压蒸馏；

控制浓缩釜内温在40.0-41.0℃之间进行蒸馏，同时控制热水温度在65℃。

④当蒸至有物料析出时，停止蒸馏，取样检测水分（水分≤0.1％），如不合格，适当补加新鲜的二氯甲烷，然后继续蒸馏直到水分≤0.1％。

⑤蒸馏结束补加水分≤0.1％的二氯甲烷分散，再测水分≤0.1％。

⑥水分合格后，用氮气压入反应釜。

2.2.2518-1反应工段

（1）醚化和硅烷化

①夹套蒸汽烘釜（R0104），烘至釜内温度70.0℃后关闭锅底阀，继续加热至釜内温度超过100.0℃，视釜内至干时停止加热，冷却至50.0-60.0℃时即应盖住投料盖，单留放空阀，并用氮气保护。

②反应釜烘好后，打开反应釜（R0104）进料阀，接受肟盐处理物，待接受完毕。

关闭进料阀，打开投料盖取样检测（水分≤0.1％）。

如遇水分＞0.1％，用热水带水至水分≤0.1％以下，再补二氯甲烷至反应量。

③打开盐水进出阀降温度，降温度至15.0℃时，打开投料盖压去夹套盐水，快速投入80kg吡啶盐酸盐。

④搅拌10min后，再加入75kg2-乙氧基丙烯。

⑤夹套热水升温，当釜内温度升温至20.0℃时，控制夹套热水进出阀，让釜内温度控制在20.0-25.0℃，待物料澄清后计时保温30min。

⑥保温毕，打开投料盖，投入咪唑82kg，搅拌反应60min。

⑦盐水降温至14.0-15.0℃时，开始均匀而缓慢的滴加87kg三甲基氯硅烷，控制釜内温度15.0-20.0℃之间，约60min滴加完毕。

⑧滴毕，压掉夹套盐水，开热水阀升温，控制釜内温度25.0-28.0℃，搅拌30min保温。

⑨保温毕，关闭回流阀，加入饮用水250L，搅拌15min，静置30min分层。

⑩用氮气将釜内料液压至萃取釜（R0105），上层水溶液放入中转罐。

上层咪唑水溶液放入中转罐，结束后，反应釜关底阀，加入700L饮用水清洗反应釜，清洗后压入萃取釜。

（2）分层萃取

①5N碱液（50kgNaOH/200kg饮用水）配制好后打入高位槽（V0305）中。

②降温至萃取釜（R0105）内温度为10.0-15.0℃时，缓慢而均匀加入已配制好的5N碱液（控制釜内温度10.0-15.0℃），打开投料盖测pH值，碱液用量以料液pH值为9.5-9.7为终点，pH调毕，搅拌5min，静置半小时，复测pH（pH值应为9.5-9.7），分层。

③打开缸底阀，将下层料层用氮气压入中转釜，将釜内乳化层及上层用回收的400L二氯甲烷萃取，搅拌10min，静置20min,分层。

将下层有机层连乳化层一起压入中转釜，压入完毕关掉中转釜进料阀，打开萃取釜底阀，将上层水排如废水沟。

④中转釜的有机层再加入700L饮用水，搅拌10min，测pH（pH值应为9.0-9.5），静置30min,分层，有机层转入萃取釜（R0106），水层排放。

⑤将配制好的盐水用泵输送进入萃取釜1200L，搅拌5min后，静置30min，分层，用氮气把萃取釜的有机层物料压入中转釜，测水层pH（pH值应为9.0-9.5），水层弃去。

⑥有机层再用已配好的盐水1200L打入中转釜洗涤、搅拌5min,静置30min分层，将下层有机层和乳化层用氮气压入萃取釜，压毕，测水层pH≤8，将上层水层排入废水沟，萃取釜的有机层静置45min后，用氮气压入中转釜。

2.2.3后处理工段

（1）浓缩