口服固体制剂基本工艺关键技术要点解析文档格式.docx

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⏹稳定剂、矫味剂

⏹粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC2-5%、PVP2-10%）

⏹崩解剂（外加，5%以内）

⏹润滑剂：

滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉PEG

设计与解决思路

⏹脆碎度：

水分、塑性（HMPC代替淀粉浆、预胶化淀粉代替某些淀粉、糖粉或乳糖引入）、颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力）

⏹崩解时限：

机制（毛细管、膨胀、产气），水溶性药物增长孔隙率、难溶性药物增长膨胀作用（崩解剂）以及增溶作用。

⏹溶出度：

一次崩解、二次溶出。

增长L-HPC、表面活性剂、主药微粉化能增进二次崩解溶出；

减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等）

（二）缓、控释片剂

⏹骨架片、膜控片、渗入泵片

⏹骨架片

1.亲水凝胶骨架片：

高粘度HMPC+主药湿法制粒（干法制粒、直接压片）

2.溶蚀性骨架片：

生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主药熔融制粒（或湿法制粒）

3.不溶性骨架片：

EC、丙烯酸树脂+主药湿法制粒，骨架材料普通以粘合剂形式加入

⏹释放度

1.偏慢：

凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长；

压力大；

不溶性片主药溶解性差（需增溶或加入致孔剂）；

溶蚀片压力过大

2.偏快：

凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹；

不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；

压力小

3.不均匀：

制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好

（三）速释片

⏹分散片：

3分钟内崩解；

口崩片：

60秒

⏹口感：

粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯帕坦、谷氨酸钠）

⏹干法制粒、直接压片

⏹超级崩解剂：

膨速王、交联PVP、交联羧甲基纤维素

⏹防潮性包装

⏹水分控制：

环境温湿度、原料、辅料自身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干

⏹粒度控制：

粒度均匀、最佳在20-40目

⏹普通压片设备生产改良工艺

1.原料制粒、辅料制粒烘干

2.粒度原辅料均匀一致

3.等量稀释法

三、核心生产工艺技术要点

（一）粉粹、过筛生产工艺

原料预解决涉及粉粹和过筛。

目破坏晶型（脆碎度）、增长表面积（溶出度）、减小粒径（均匀性）。

粉粹设备：

撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机

筛分设备：

手工筛、振动筛

球磨机：

依托圆球自筒内一定高度呈抛物线落下撞击物料，及物料、球、壁之间研磨及滚压作用，实现粉碎。

万能磨粉机：

物料受撞击和劈裂而粉粹（旋锤、钢齿）

水平圆盘式气流磨：

压缩空气通过喷嘴，把压强能转换成速度能，产生高速气流，使通过加料喷射器粉碎室粉体物料颗粒，互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室内腔表面碰撞，从而达到超微粉碎目。

流化床式气流粉碎机、高效振动筛粉机

技术要点

⏹规定上游供应商（原料）粒度符合规定，这样可以避免后续交叉粉尘污染，100目以上（质量合同）。

⏹特殊物料解决：

易熔化原料用水冷式（硬脂酸）、高速气流粉粹机；

贵重、超微粉用球磨机。

⏹筛分：

手工筛，微量物料分散（等量稀释法）

振动筛,物料除杂，颗粒分级

⏹工序监控要点:

细度（100目以上）、异物（目检无黑杂点）、重量。

（二）制粒、干燥、总混

⏹制粒：

原辅料与粘合剂混合制成一定粒径颗粒过程。

颗粒压片成片剂，颗粒灌装胶囊成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。

⏹制粒目：

❶消除粉末之间空气

❷增长压片原料流动性、可压性

❸消除相对密度差别大原辅料分层现象

❹减少在压片过程中细粉飞扬

⏹分类

❶湿法制粒：

物料+粘合剂—湿颗粒—干燥

❷干法制粒：

热敏物料—滚压成片—破碎制粒

❸一步制粒：

物料流化+粘合剂雾滴—干燥—成粒

❹喷雾制粒：

物料+粘合剂成（50-60%）溶液-喷雾干燥

❺熔融制粒：

物料+低熔点基质—熔融—骤冷（薄片）（40︒C）—制粒（不干燥）-固体分散技术

湿法制粒

⏹1.典型法：

槽型混合机+粘合剂---制软材---摇晃式颗粒机制粒---干燥（静态厢式干燥）或（振动沸腾床）。

技术要点：

❶混合：

干粉混合10‘，粘合剂加入10‘以上，翻滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。

❷制粒：

筛网10-16目，片重0.1g如下用16目，0.3g以上用12目。

尼龙筛、镀锌铁丝网。

颗粒率：

60%如下，颗粒结实度（手摇）

❸质控要点：

粒度、黑点（油点）、水分（迅速水分仪，紧握成团、松开即散）

2.高速湿法制粒

❶搅拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）--制粒：

迅速（2-5分钟）、均匀、结实

❷密闭操作：

真空上料、泵液、出料经管道真空入干燥器

❸终点控制：

时间法、电流值法、经验手感法

❹技术要点：

Ø

粉料混合：

搅拌高速，制粒：

切割低速

清理锅壁：

避免重复制粒、结块

分次加入、冷浆加入、出锅加入

砂状颗粒（高品位辅料）、微小团块颗粒（老三样）

高质量颗粒：

20-80目之间，呈正态分布

3.沸腾（流化）干燥：

Ø

过滤热空气经底部筛网进入，与干燥物料接触，湿空气（水分）经滤袋过滤排出，整个干燥器形成一种负压，物料成沸腾状态，干燥效率高，成分不易迁移。

❶滤袋完整性、气室密封性

❷进风温度、物料温度、出风温度

❸低温干燥（冷风5分钟，低温干燥、吹冷5分钟）

❹终点判断：

干燥时间法、水分法、出风温度法

4.一步制粒

5.喷雾制粒

⏹1.热空气经顶某些配器螺旋状均匀进入干燥室

⏹2.料液（物料粘合剂液）经顶部高速离心雾化器喷雾成极细雾滴，与热空气并流接触在极短时间内干燥成品。

⏹成品持续地由干燥塔底部和旋风分离器中输出，废气由引风机排空。

⏹含湿量（50-60%）甚至90%，数秒干燥

⏹雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质

⏹特别适合热不敏性物料，中药浸膏。

喷雾乳糖、预胶化淀粉，颗粒球状。

6.熔融制粒

❶基质（十八醇熔程55-60︒C）与主药加热熔融成液态。

❷充分搅拌、混合、包裹。

❸通冷却水，搅拌骤冷。

❹凝固点如下（低于5-10︒C），迅速制粒、趁热整粒。

❺阴凉处保存、冷透，加入润滑剂。

✦基质应与主药充分熔融、崁合，特别是对于骨架缓释片，释放均匀（普通10-15分钟）。

✦冷媒冷却应搅拌，否则应在锅壁结块。

✦冷却应骤冷，形成各种胶态晶核（防止药物析出结晶）。

✦制粒温度要恰当：

最佳40-45︒C,软材成团不粘手，迅速摇晃机制粒，趁热手工整粒。

✦颗粒应在低温（15︒C）冷干透，否则释放度偏快，MS应冷后加入，否则易熔化压片塞冲。

7.干法制粒

⏹对湿热敏感药物，采用干法制粒（药物与辅料混合（脱气）压制成片、块，再粉粹成粒压片，加入润滑剂，否则易粘附导致重复压制影响质量）。

⏹产量小（<

100kg），同比高机300-400kg（小片）；

对辅料选取高（粘合性、亲水性），干法成型机理：

结晶水、塑性、表面能转化

⏹国外工艺大量应用，国内应用较少（因素：

成本、产量、辅料稳定性）

⏹大片法：

这种办法实际也是干法制粒一种，用于返工和偏差解决。

⏹直接压片：

❶药物剂量大、自身晶型有良好可压性和流动性，阿司匹林、VC

❷药物剂量小，辅料具备良好可压性和流动性：

喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、HPLC、L-HPC、二氧化硅、磷酸氢钙等。

骨架片/国外应用多

整粒

⏹摇晃机整粒：

老式

⏹迅速整粒机：

高效、迅速、破碎力强、无黑点

⏹不锈钢筛网：

1.5mm-3.0mm

⏹少量多次，密闭操作

总混

⏹干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一颗粒。

⏹总混意义

❶颗粒率更均匀（各小批）含量更均匀（RSD<

5%）

❷外加物料（崩解剂、润滑剂、矫味剂）均匀分散

❸惯用设备：

V型、多维（二、三）、双锥混合机

⏹总混机理：

对流、扩散、剪切

总混技术要点

⏹微量辅料：

等量递加分散后加入（K12、液状石蜡）

⏹少量辅料：

分桶加入、隔断加入、中间加入

⏹混合时间：

10-30分钟

❶崩解溶出敏感。

总混时间（加入MS）宜短，2-5分钟。

或者先用亲水性辅料与MS预混合

❷体积：

总体积60%-70%（预留交流空间），以药物密度0.5计算，0.5*0.6*V=容许混合量（kg）

❸转速：

转速（验证转速）适当，量多速低

制粒、总混质控要点

⏹均匀性：

粉料混合（＋）、制粒混合（＋＋）、总混（＋＋＋）。

对均匀度品种，推荐高速湿法制粒，必要时溶剂法

⏹流动性：

颗粒堆密度、水分、颗粒率

⏹物料温度：

低共熔（分开制粒、低温干燥）

⏹出锅冷风干燥重要性：

粘冲、涩冲

⏹黑杂点：

制粒机、进风系统、整粒机、总混机、容器桶、管道

⏹粘合剂：

淀粉浆（温度、浓度冲浆法）、纤维素类（充分溶胀、搅拌分散、浓度）、树脂或EC（24小时溶胀）

（三）压片

⏹单冲压片机：

研发、试制

⏹旋转式低速压片机

⏹高速压片机

⏹特殊压片机

❶多层压片机

❷包芯片（滴丸+片层）

❸异形片（环型、囊型）

压片技术要点

⏹颗粒均匀，细粉率少是压片基本条件

⏹压力与成型：

⏹除尘与片面外观

⏹机速：

片差、脆碎度

⏹纤维素辅料与压片机温度（密封性）

常用压片问题解析

⏹松片（泡片）：

冲头长短不一、梭斗不好、机速快、受压不够、细粉率高、颗粒过干

⏹裂片：

冲模糙、冲头卷边、压力过大、颗粒率过低或过高、水分局限性或过高、颗粒粗细不均、润滑剂过多、原料弹性强

⏹粘冲：

冲头生锈或粗糙、卷边、刻字太深凹度大、冲头受潮、RH高、水分高、共熔、润滑不够

⏹塞冲：

细粉率高、润滑剂不够、冲头油垢、颗粒熔化、颗粒水分高

⏹毛边（边沿不光亮）：

内模圈粗糙、中模损伤或破裂、压力过小、水分过高、润滑剂少、润滑剂选取不当（如MS比滑石粉好）细粉过多

⏹飞边：

中模中心孔变大、中模磨损成喇叭口、水分高、颗粒吸潮、RH高、挥发油过多

⏹崩解缓慢：

冲头长短不一、压力过大、处方设计不合理、低共熔、糊化（糊精、预胶淀粉）、疏水性辅料过多、混合不均匀

⏹重差不合格：

冲头长短不一、颗粒流动性不好、机速过快、颗粒粗细不均、润滑剂不够、细分太多振动分层

（四）包衣

⏹糖包衣：

老式办法，成本低，效率低（24h）。

⏹薄膜包衣：

主流办法，成本较高，效率高（4h）。

1.糖包衣：

⏹办法：

干法包衣、湿法包衣

⏹材料：

糖浆（1.28-1.32），滑石粉、明胶、糊精、碳酸钙、色素、虫白蜡

⏹隔离层（1-2层）—粉衣层（15-18）--糖衣层（10-15）--色衣层（20）

糖包衣技术要点

⏹湿法：

匀浆要充分，撒粉尽量少；

干法：

匀浆均匀，撒粉要多

糖浆：

滑石粉：

明胶=2:

1:

0.04

⏹普通产品：

明胶；

溶出产品：

糊精、碳酸钙

⏹水分：

层层干燥、特别是粉衣层15-20分钟/层

⏹糖衣层：

微细结晶（片面细白霜为干燥原则）8分钟；

色糖浆要由浓到淡（1.34-1.28），温度逐渐至室温。

⏹停锅：

最后一次糖浆