临床药理学第33章抗恶性肿瘤药的临床应用Word文件下载.docx
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5.内科学（第5版）
教学目的与要求：
1.掌握常用抗恶性肿瘤药物的分类及作用特点
2.掌握常用抗恶性肿瘤药物的临床应用
3.掌握常用抗肿瘤药物的联合用药的使用原则
4.了解生物疗法在抗恶性肿瘤治疗中的作用和发展状况、前景
大体内容与时间安排，教学方法：
第一节概述讲述、板书0.5学时
第二节常用抗肿瘤药的作用与应用特点讲述、板书0.5学时
第三节常用抗肿瘤药物的合理应用讲述、板书1.0学时
教研室审阅意见：
（教研室主任签名）
年月日
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第一节概述
一、概况
Ø
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。
恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。
恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。
与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性两大类。
✧外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；
✧内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。
二、治疗方法
目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。
手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。
化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。
三、瘤组织的三种细胞
✧分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）
✧处于G0期的细胞：
复发根源
✧无分裂增殖能力的细胞：
无害
讲述、板书，
了解肿瘤的基本情况和特点（5分钟）
四、恶性肿瘤细胞的特点：
增殖失控
侵略性生长
转移
五、按肿瘤细胞群作用的药物分类
增殖细胞群：
按指数进行分裂增殖的细胞群。
生长比率growthfraction：
GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。
GF值越大，对药物的反应越敏感。
一般早期肿瘤GF值大。
重点讲述、板书，掌握增殖细胞群、生长比率的概念（5分钟）
根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：
❑周期非特异性药物（cellcyclenon-specificdrugs）
❑周期特异性药物（cellcyclespecificdrugs）
（一）周期非特异性药物
是直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。
此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.
剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。
（二）周期特异性药物
仅对增殖周期中的某些时相敏感，对G0期细胞不敏感的药物。
如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物。
此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。
剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。
第二节常用抗肿瘤药的作用与应用特点
一、干扰核酸代谢的药物：
S期
抗叶酸类：
甲氨喋呤；
抗嘌呤类：
6-MP；
抗嘧啶类：
5-FU；
核苷酸还原酶抑制剂：
羟基脲；
DNA多聚酶抑制剂：
阿糖胞苷；
（一）甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）
1.药理作用：
又名氨甲蝶呤（amethopterin）,化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。
细胞周期主要作用于S期。
亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。
不易通过血脑屏障。
血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。
2.临床应用：
急性白血病：
0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药
绒癌、恶性葡萄胎：
10-30mg/日×
5日，口服或肌注
骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：
头颈部肿瘤：
大剂量（3-15g/m2）静注，q6h×
3日，加用醛氢叶酸（救援疗法）
其他：
鞘内注射
3.不良反应：
消化道症状
骨髓抑制
肝、肾功能损害
生殖功能减退（少数）
色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）
局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）
（二）6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）
是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。
在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。
对S期有效。
重点讲述、板书结合实例，掌握药物的分类（10分钟）
重点讲述、板书结合实例，40分钟
对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。
大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。
不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；
少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。
偶见高尿酸血症。
（三）5-氟尿嘧啶（5-FU）
S期特异性抗嘧啶药。
在细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；
5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。
2.临床应用及不良反应：
对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；
对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。
骨髓抑制、脱发、共济失调等。
因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。
偶见肝、肾功能损害。
（四）（四）羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）
抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。
它能选择性地作用于S期细胞。
对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。
对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。
常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。
不良反应主要为骨髓抑制。
也可有胃肠道反应。
可致畸胎，孕妇忌用。
肾功能不良者慎用。
（五）阿糖胞苷（cytarabine,AraC）
抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；
或掺入DNA中，干扰复制；
还可掺入RNA中，干扰其功能
作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。
主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。
治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。
对实体瘤单独应用疗效不满意。
不良反应：
骨髓抑制、胃肠道反应
二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物
烷化剂：
氮芥；
环磷酰胺；
噻替哌；
白消安；
顺铂
抗生素类：
丝裂霉素；
博来霉素；
喜树碱类：
（一）
（一）烷化剂1．药理作用
1.药理作用
在体外无活性。
在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamidemustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。
属于周期非特异性药物。
还有免疫抑制作用。
2．药动学
口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，17%～31%的药
物以原形由粪排出。
30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。
静脉注射6～8mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。
在肝及肝癌组织中分布较多。
3．临床应用：
对恶性淋巴瘤疗效显著。
对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。
（二）顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）
与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。
为周期非特异性药物。
对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。
对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。
主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。
还能致听力减退及神经症状。
（三）丝裂霉素C（mitomycinC,MMC）
化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。
能与DNA的双链交叉联结。
可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。
属周期非特异性药物。
可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。
骨髓抑制、消化道反应。
（四）博来霉素（平阳霉素，bleomycin,BLM）
能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。
属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2
边界期及G2期时间。
主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。
与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。
也用于淋巴瘤的联合治疗。
（五）喜树碱类
喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxycamptothecine）
是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。
两药能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ（topoisomeraseⅠ），破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。
为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。
喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。
羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。
不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。
羟喜树碱不良反应较轻。
三、抑制蛋白质合成的药物
干扰氨基酸供应的药物：
L-门冬酰胺酶；
干扰核蛋白体功能的药物：
三尖杉酯碱；
影响转录的药物：
阿霉素等
（一）L-门冬酰胺酶
L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。
L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。
正常细胞能合成门冬酰胺，
受影响较少。
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