抗GBM病的进展PPT推荐.pptx
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累计累计400余例余例n国际上最大的国际上最大的临床资源库临床资源库我国抗我国抗GBM病的发生情况病的发生情况31997199819992000200120022003200420052006200720082009201020112012010020030040050035415080931241381771882592623062132533183915121024272731303454443535495572ANCAanti-GBM病理学检查病理学检查v光镜：
新月体形成光镜：
新月体形成n比例高比例高n类型较为一致类型较为一致v荧光：
荧光：
IgG/C3线样沉积线样沉积n约约50%不典型不典型n肾小球严重肾小球严重受损受损n发生在其他肾小球病基础上发生在其他肾小球病基础上nMNCuiZ,etal.NephronClinPract2005;
99:
49-55CuiZ,etal.RenalFailure2006;
28:
7-14不能依赖肾脏免疫病理确诊不能依赖肾脏免疫病理确诊45SalantDJ.NEnglJMed2010;
363;
4:
381-39167Ea和和Eb：
cryptic抗原决定簇抗原决定簇8抗抗GBM抗体的检测抗体的检测v直接直接免疫荧光法免疫荧光法n肾活检肾活检IgG沿沿GBM线样沉积线样沉积v间接间接免疫荧光法免疫荧光法n正常肾组织正常肾组织IgG沿沿GBM线样沉积线样沉积vELISA法法-靶抗原靶抗原n人、人、牛牛GBM粗抗原粗抗原n重组重组的人的人1-5（IV）NC1v免疫印迹法免疫印迹法-靶抗原靶抗原IIF法要注意暴露隐藏的抗原位点法要注意暴露隐藏的抗原位点纯化抗原三维立体结构纯化抗原三维立体结构91、ELISA法最为常用法最为常用2、IIF法和免疫印记法法和免疫印记法可用于特殊病人的诊断可用于特殊病人的诊断白白X，未处理，未处理，1：
32白白X，盐酸胍，盐酸胍，1：
512IIF:
暴露隐匿的抗原决定簇暴露隐匿的抗原决定簇10111、血清阴性的抗、血清阴性的抗GBM病？
病？
近年就诊近年就诊4例患者：
例患者：
n肾活检肾活检n光镜：
新月体性肾炎光镜：
新月体性肾炎nIF：
典型典型IgG线样沉积线样沉积nELISAn试剂盒：
抗试剂盒：
抗GBM抗体抗体阴性阴性JiaXY,etalNephrology2012Feb;
17
（2）:
160-6.是否所有抗体都结合到是否所有抗体都结合到GBM上了？
上了？
血清血清中是否有抗体？
中是否有抗体？
如何如何监测监测治疗反应？
治疗反应？
12IIF经过经过6M盐酸胍处理盐酸胍处理PatientsIIF:
titerNativeG-HCLGP11:
321:
512GP21:
512P1-1:
32P2-1:
32P3-1:
8P4-1:
8患者血清中存在抗患者血清中存在抗GBM抗体抗体抗原决定簇抗原决定簇不同不同?
JiaXY,etalNephrology2012Feb;
160-6.13M-N+11234+2患者血清识别患者血清识别3链上的立体构象链上的立体构象此类患者血清抗此类患者血清抗GBM抗体识别抗体识别暴露的、高度构象性暴露的、高度构象性的的抗原决定簇抗原决定簇ELISA包被过程？
包被过程？
还原还原煮沸煮沸非还原非还原煮沸煮沸非还原非还原不煮沸不煮沸M12345BP1P1：
IIFIIFJiaXY,etalNephrology2012Feb;
160-6.142、识别线性抗原决定簇的抗、识别线性抗原决定簇的抗GBM抗体抗体n临床上怀疑抗临床上怀疑抗GBM病病nRPGN而依赖透析、少尿而依赖透析、少尿n肾活检主要为细胞新月体：
肾活检主要为细胞新月体：
IF阴性阴性RPGN-Vn常规血清抗常规血清抗GBM抗体抗体阴性阴性n自身抗体阴性的自身抗体阴性的pauci-immune新月体性肾炎：
新月体性肾炎：
2/13例例nWesternblot-还原性条件下：
识别还原性条件下：
识别线性线性3（IV）NC1Unpublisheddata检测检测GBM的的线性线性抗原决定簇抗原决定簇15N+12345678910111213+M此类患者主要为此类患者主要为T细胞致病细胞致病?
其其B细胞尚未形成针对细胞尚未形成针对GBM构象性抗原位点构象性抗原位点的自身抗体的自身抗体?
抗原：
3（IV）NC1条件：
还原，煮沸条件：
还原，煮沸Unpublisheddata抗抗GBM病的诊断病的诊断v加用非传统方法增加了检出率加用非传统方法增加了检出率v阐明病生理机制阐明病生理机制v间接免疫荧光法间接免疫荧光法v其他其他ELISA法法n重组的人重组的人1-5（IV）NC1v免疫印迹法免疫印迹法n立体构象立体构象n线性表位线性表位既可用于既可用于诊断诊断也可用也可用于判断疗效和随访于判断疗效和随访16临床表型临床表型vGoodpasture病病n肺、肾受累肺、肾受累v肾损害轻重不一肾损害轻重不一n多为多为急进性肾炎急进性肾炎n可为单纯血尿可为单纯血尿v1/3合并合并AMCAv从从正常人到正常人到ESRD？
Cuietal.NephronClinPract2005;
49-5517v亲和层析：
亲和层析：
n正常人血清（正常人血清（-）nIgG成分成分CuiZ,etal.KidneyInt2006:
69:
894-9CuiZ,etal.KidneyInt2010;
78（590-7.偶联偶联（IV）NC1正常人正常人IgG成分成分天然抗天然抗GBM抗体（抗体（0.5%）空柱子空柱子Naturalanti-GBMabv23/Mv间断咯血间断咯血4个月，加重个月，加重1个月个月vHGB:
71g/l;
PO258mmHg;
Scr94.0umol/lv尿常规尿常规:
protein（+）,RBC5-8/HPFv血清抗血清抗GBM抗体抗体（+）,ANCA（-）v肾活检肾活检:
IgG沿沿GBM线样沉积线样沉积,肾小球轻微病变肾小球轻微病变v治疗：
治疗：
Pred1mg/kg/dx8w,无无PE和和CTXv随访随访7年肾功能正常年肾功能正常CuiZ,etal.KidneyInt2007;
72:
1403-819抗抗GBM抗体演变的规律？
抗体演变的规律？
天然抗天然抗GBM抗体抗体Anti-GBM（+）严重肾受累严重肾受累Anti-GBM（+）正常肾功能正常肾功能正常人正常人病人病人A病人病人C抗原决定簇抗原决定簇扩散扩散3,41、2、3、4和和5亚型转换亚型转换IgG2、IgG4IgG1、IgG2、IgG3和和IgG4亲和力提升亲和力提升低亲和力低亲和力高亲和力高亲和力治疗个体化治疗个体化T细胞调控的机理？
细胞调控的机理？
3Ea、Eb3内其他位点内其他位点21Anti-GBM（+）轻度肾受累轻度肾受累病人病人BCuiZ,etal.KidneyInt2006;
894-9.YangR,etal.JAmSocNephrol2007;
18（4）:
1338-43.CuiZ,etal.KidneyInt2007;
72（11）:
1403-8.ZhaoJ&
CuiZ,etal.KidneyInt.2009;
76:
1108-15.CuiZ,etal.KidneyInt2010;
78（6）:
590-7.ChenJL&
HuSY,etal.ClinJAmSocNephrol.2013Jan;
8
（1）:
51-8.NATUREREVIEWS|NEPHROLOGYCuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec;
7:
697-706.病因？
病因？
v抗抗GBM病与其他疾病病与其他疾病nMPO-ANCA阳性小血管炎阳性小血管炎n膜性肾病膜性肾病nCastleman病病v感染？
感染？
n起病前有上感样症状：
起病前有上感样症状：
20%-60%n分子模拟分子模拟23抗抗GBM病病因病病因?
v60%的患者发病前有前驱感染症状的患者发病前有前驱感染症状v是否与病原微生物相关是否与病原微生物相关?
分子模拟分子模拟?
25人类抗人类抗GBM病可能发病机制病可能发病机制-分子模拟分子模拟病原微生物病原微生物感染感染交叉反应交叉反应识别人识别人3（IV）NC1CD4+Tcell/Bcell/短肽短肽AbIF:
IgG（+）TB细胞活化细胞活化识别线性抗原决定簇识别线性抗原决定簇扩散后识别构象性扩散后识别构象性DC递呈线样抗原肽递呈线样抗原肽T/B细胞识别细胞识别人人3（IV）NC1抗原决定抗原决定簇扩散簇扩散抗抗GBM抗体抗体线性线性构象性构象性T/B细胞识别细胞识别人人3（IV）NC1初始线样初始线样抗原决定簇抗原决定簇Risk抗原决定簇抗原决定簇线样线样构象构象自身免疫自身免疫性性T细胞细胞新月体新月体肾炎肾炎TCR识别MHC/抗原肽复合分子TCR抗原肽MHCT细胞抗原递呈细胞2626基本明确基本明确正在研究正在研究vDRB1*1501allele：
p=1.597107vDRB1*0404allele：
p=0.037vPatientswithDRB1*1501or*0404hadmorecrescentformation.（p=0.021）.YangR.etal.ClinImmunol2009;
133:
245-2502728寻找起始的抗原决定簇寻找起始的抗原决定簇-病因病因n合成合成24条重叠肽段：
条重叠肽段：
n覆盖覆盖3（IV）NC1234个个AAnT细胞识别的细胞识别的线性线性抗原决定簇抗原决定簇nB细胞识别的细胞识别的线性线性抗原决定簇抗原决定簇v寻找核心氨基酸序列寻找核心氨基酸序列n分子模拟理论寻找病因分子模拟理论寻找病因peptideSequencefromNterminalAAposition%（n=68）MeanablevelsP1SPATWTTRGFVFTRHSQTTA1-200-P2VFTRHSQTTAIPSCPEGTVPL11-311.5%
（1）0.10P3TAIPSCPEGTVPLYSGFSFLFV19-408.8%（6）0.51P4LYSGFSFLFVQGNQRAHGQD31-508.8%（6）0.18P5QGNQRAHGQDLGTLGSCLQR41-600-P6LGTLGSCLQRFTTMPFLFCN51-705.9%（4）0.30P7FTTMPFLFCNVNDVCNFASR61-805.9%（4）0.30P8VNDVCNFASRNDYSYWLSTPA71-915.9%（4）0.18P9NDYSYWLSIPALMPMNMAPI81-1005.9%（4）0.92P10ALMPMNMAPITGRALEPYIS91-1102.9%
（2）0.44P11TGRALEPYISRCTVCEGPAI101-1201.5%
（1）0.79P12RCTVCEGPAIAIAVHSQTTD111-1300-P13AIAVHSQTTDIPPCPHGWI
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