慢性病贫血研究进展优质PPT.ppt

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慢性病性贫血的研究进展慢性病性贫血的研究进展慢性病性贫血慢性病性贫血-ACD医学临床最常见的综合症医学临床最常见的综合症住院患者中的最常见的疾病之一住院患者中的最常见的疾病之一发病率仅次于发病率仅次于IDA需排除因溶血、出血、风湿病、肾疾患、需排除因溶血、出血、风湿病、肾疾患、肝病、内分泌疾病、肿瘤细胞浸润骨髓等原肝病、内分泌疾病、肿瘤细胞浸润骨髓等原因外所致贫血因外所致贫血诱发原因诱发原因引起引起ACD的疾病波及面广的疾病波及面广慢性感染性疾病慢性感染性疾病慢性非感染性疾病慢性非感染性疾病恶性肿瘤骨髓转移前恶性肿瘤骨髓转移前各类严重创伤各类严重创伤其他一些发病机理相同的急性综合征其他一些发病机理相同的急性综合征特征特征铁从巨噬细胞动员到血浆存在障碍铁从巨噬细胞动员到血浆存在障碍红细胞寿命缩短红细胞寿命缩短骨髓对轻度贫血反应不足骨髓对轻度贫血反应不足储存铁充足储存铁充足血清或血浆铁血清或血浆铁总铁结合力总铁结合力转铁蛋白饱和度转铁蛋白饱和度降低降低临床表现临床表现轻度到中度的正细胞正色素性贫血轻度到中度的正细胞正色素性贫血少见小细胞低色素性贫血少见小细胞低色素性贫血铁代谢：

@#@铁代谢：

@#@细胞内铁细胞内铁制造血红素制造血红素保持平衡和稳定保持平衡和稳定合成血红蛋白限速酶合成血红蛋白限速酶铁摄取、贮存和利用铁摄取、贮存和利用氨基氨基-铜戊酸合成酶（铜戊酸合成酶（eALAS）铁蛋白（铁蛋白（Fn）转铁蛋白受体（转铁蛋白受体（TfR）铁代谢调节相关基因铁代谢调节相关基因转录后调节机制转录后调节机制Fn、eALASmRNA的的5端端TfR的的3端端ITR（翻译区）（翻译区）铁效应元件（铁效应元件（IRE）铁效应元件（铁效应元件（IRE）模式图）模式图6个核甘酸组成个核甘酸组成茎环帽状结构茎环帽状结构5对核甘酸组成对核甘酸组成邻近环的茎段邻近环的茎段膨大结构膨大结构一般铁效应元件一般铁效应元件铁蛋白铁蛋白-铁效应元件二级结构铁效应元件二级结构主干由主干由28个核甘个核甘酸组成高度保守酸组成高度保守区区5端端3端端3端端远环区段远环区段核甘酸组核甘酸组成无规律成无规律侧翼结构侧翼结构起稳定作用起稳定作用铁调节蛋白（铁调节蛋白（IRP）铁蛋白的合成铁蛋白的合成细胞内铁含量减少细胞内铁含量减少IRP与与Fn、TfR、eALASmRNA的的IRE形成结合（亲和力增加）形成结合（亲和力增加）Fn、eALAS的的mRNA翻译被阻断翻译被阻断Fn、eALAS减少减少TfRmRNA稳定性增加稳定性增加TfR表达增加表达增加铁向细胞内转运铁向细胞内转运细胞内铁水平提高细胞内铁水平提高细胞内铁水平过多细胞内铁水平过多IRP和和IRE两者间亲和力降低两者间亲和力降低TfRmRNA快速降解快速降解激活激活Fn、eALAS翻译过程翻译过程铁的吸收减少铁的吸收减少增加贮存铁和合成血红素增加贮存铁和合成血红素保持细胞内铁保持细胞内铁平衡平衡铁代谢紊乱铁代谢紊乱血清铁蛋白和铁贮备增加血清铁蛋白和铁贮备增加血清铁血清铁/血浆铁下降血浆铁下降血清转铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低血清转铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低贮备铁储留在网状内皮系统贮备铁储留在网状内皮系统网状内皮系统阻塞网状内皮系统阻塞不能用于制造新生红细胞不能用于制造新生红细胞血清铁过少性高铁蛋白性贫血血清铁过少性高铁蛋白性贫血ACD的重要特征的重要特征铁从铁从吞噬细胞吞噬细胞循环转铁蛋白（循环转铁蛋白（Tf）释放障碍）释放障碍铁再利用受阻铁再利用受阻红系祖细胞表面仅有与铁结合的红系祖细胞表面仅有与铁结合的TfR因而不能利用与乳铁蛋白结合的铁因而不能利用与乳铁蛋白结合的铁吞噬细胞表面有乳铁蛋白受体吞噬细胞表面有乳铁蛋白受体与乳与乳铁蛋白结合的铁铁蛋白结合的铁回到吞噬细胞内回到吞噬细胞内血清铁下降血清铁下降Hepcidin2000年年Krause和和Park等两个研究小组分别从人等两个研究小组分别从人的超滤液和尿中分离出一种抗微生物多肽的超滤液和尿中分离出一种抗微生物多肽对对G+和和G-菌具有较大杀伤力，能抑制特菌具有较大杀伤力，能抑制特定的酵母和定的酵母和G菌的生长菌的生长命名为命名为Hepcidinantimicrobialpeptide（HAMP）2001年年发现发现Hepcidin参与调节小肠的铁吸收和巨参与调节小肠的铁吸收和巨噬细胞的铁贮备噬细胞的铁贮备认为该多肽是一种重要的铁调节信号认为该多肽是一种重要的铁调节信号基因位于人类的第基因位于人类的第19号染色（号染色（19q13.1）位于小鼠的第位于小鼠的第7号染色体号染色体Hepcidin基因的结构基因的结构（发卡结构）（发卡结构）Hepcidin基因：

@#@由基因：

@#@由25个成熟多肽组成，富含个成熟多肽组成，富含8个半胱氨酸个半胱氨酸特征：

@#@四个二硫键连接特征：

@#@四个二硫键连接8个半胱氨酸个半胱氨酸基因序列可变化，但是基因序列可变化，但是8个半胱氨酸位置稳定而高度保守个半胱氨酸位置稳定而高度保守Hepcidin肝细胞中合成和分泌肝细胞中合成和分泌在肝细胞的基底外膜中表达在肝细胞的基底外膜中表达存在于血液和其他体液中存在于血液和其他体液中成人和儿童肝脏中表达一个成人和儿童肝脏中表达一个0.4Kb和一个和一个弱的弱的2.4Kb的的HepcidinmRNA血浓度为血浓度为106.2ng/mlHepcidin在铁调节中的作用在铁调节中的作用Hepcidin重要的铁代谢调节肽激素重要的铁代谢调节肽激素其降解和合成都受到严格的调控其降解和合成都受到严格的调控过高或过低都会到铁的内稳定状态过高或过低都会到铁的内稳定状态Hepcidin基因表达基因表达受体内铁浓度、氧浓度、贫血、受体内铁浓度、氧浓度、贫血、炎症等因炎症等因素的影响素的影响Hepcidin调节机制障碍调节机制障碍引起一系列相关疾病：

@#@引起一系列相关疾病：

@#@炎症性贫血（炎症性贫血（ACD或称或称AI）遗传性血色素沉积症（遗传性血色素沉积症（HH）IDA肝腺瘤肝腺瘤铁跨胎盘运输对胎儿健康的影响铁跨胎盘运输对胎儿健康的影响研究发现研究发现敲除敲除Hepcidin基因的小鼠模型和某些人类疾病基因的小鼠模型和某些人类疾病Hepcidin基因表达含量减少，体内铁过剩基因表达含量减少，体内铁过剩Hepcidin基因过表达，小鼠贫血、苍白，于几小时基因过表达，小鼠贫血、苍白，于几小时后死亡后死亡原因：

@#@小鼠体内铁含量降低而发生贫血原因：

@#@小鼠体内铁含量降低而发生贫血Hepcidin在铁代谢中作用在铁代谢中作用是小肠铁吸收、铁运输、铁从巨噬细胞中是小肠铁吸收、铁运输、铁从巨噬细胞中释放等重要过程中的负调控因子释放等重要过程中的负调控因子Hepcidin含量增加，显著减少肠表皮细胞含量增加，显著减少肠表皮细胞铁铁吸收，导致铁堆积吸收，导致铁堆积在培养的肝细胞中加入在培养的肝细胞中加入Hepcidin，与肝细，与肝细胞表面的运铁蛋白胞表面的运铁蛋白Ferrportin接触，导致接触，导致Ferrportin被细胞吞噬并破坏，细胞表面运铁被细胞吞噬并破坏，细胞表面运铁蛋白减少，铁释放障碍，铁滞留细胞内蛋白减少，铁释放障碍，铁滞留细胞内虽然虽然Hepcidin于于2000年被发现年被发现2001年才被确定其在铁代谢过程中的作用，年才被确定其在铁代谢过程中的作用，仅仅3-4年时间，人们已经年时间，人们已经认识到认识到Hepcidin可能是可能是长期以来寻找的组织内铁稳态调节的重要因素长期以来寻找的组织内铁稳态调节的重要因素这一发现对铁代谢性疾病的诊断和治疗有这一发现对铁代谢性疾病的诊断和治疗有了重大突破了重大突破细胞因子细胞因子感染、各种炎症因素感染、各种炎症因素Tf生产降低生产降低炎症介质炎症介质网状内皮系统阻塞网状内皮系统阻塞干扰了铁蛋白平衡干扰了铁蛋白平衡铁转移至网状内皮系统铁转移至网状内皮系统血清铁下降血清铁下降铁代谢的紊乱铁代谢的紊乱炎性细胞因子炎性细胞因子抗炎性细胞因子抗炎性细胞因子急性时相的反应蛋白急性时相的反应蛋白1、高细胞因子血症、高细胞因子血症单核巨噬细胞系统的活性增加单核巨噬细胞系统的活性增加2、Th-1分泌的分泌的IL-1、IL-12、IFN-以不同的形式来影响铁平衡以不同的形式来影响铁平衡3、红细胞破坏增多，寿命缩短红细胞破坏增多，寿命缩短直接和直接和/或间接的抑制了或间接的抑制了EPO的生成的生成降低了幼红细胞对降低了幼红细胞对EPO的反应的反应IL-1、IL-6、TNFa-1调节巨噬细胞铁代谢导致低调节巨噬细胞铁代谢导致低铁血症，与尚未完全明了的某种转录机制有关，在转铁血症，与尚未完全明了的某种转录机制有关，在转录水平增加铁蛋白录水平增加铁蛋白H和和L链的表达链的表达1、IL-1、IL-6、TNFa-1能增加肝细胞、纤维母细能增加肝细胞、纤维母细胞的转胞的转TfR表达而影响铁的摄入表达而影响铁的摄入2、不影响、不影响Kuffer细胞功能细胞功能3、影响单核细胞作用、影响单核细胞作用4、肿瘤细胞促进肿瘤细胞促进IL-1、IL-6翻译水平增加了翻译水平增加了FnH和和L链的表达链的表达IL-1诱导单核诱导单核/巨噬细胞内脱铁铁蛋白合成巨噬细胞内脱铁铁蛋白合成脱铁铁蛋白与铁结合力很强脱铁铁蛋白与铁结合力很强铁不易分离铁不易分离铁的释放铁的释放发生障碍发生障碍TNFa-1通过转录或转录后机制通过转录或转录后机制抑制抑制TfR的表达的表达形成形成NO自由基自由基影响影响IRPs与与IRE结合的相互作用结合的相互作用在翻译水平上抑制了铁蛋白形成在翻译水平上抑制了铁蛋白形成炎性细胞因子抑制铁蛋白合成，铁贮留在单核炎性细胞因子抑制铁蛋白合成，铁贮留在单核细胞内细胞内IL-10作为抗炎细胞因子，刺激有活性的单核细作为抗炎细胞因子，刺激有活性的单核细胞以介导的形式摄入铁胞以介导的形式摄入铁ACD发生后发生后IL-10减少，减少，IL-10减少可能与减少可能与ACD发发病有关病有关IL-6是炎症导致是炎症导致Hepcidin增加的主要介增加的主要介质，质，加大加大IL-6注射量，注射量，Hepcidin合成和分泌合成和分泌显著增加显著增加IL-6作为炎性细胞因子诱导作为炎性细胞因子诱导Hepcidin分分泌，参与泌，参与炎症性炎症性ACD发病过程中铁代谢紊乱发病过程中铁代谢紊乱临床表现临床表现一般轻度或中度贫血一般轻度或中度贫血贫血进展较慢贫血进展较慢贫血症状常被原发疾病临床表现所遮盖贫血症状常被原发疾病临床表现所遮盖应注意原发病表现应注意原发病表现实验室检查实验室检查1、正细胞正色素贫血，部分患者可表现为小细、正细胞正色素贫血，部分患者可表现为小细胞低色素贫血，血红蛋白在胞低色素贫血，血红蛋白在89.5g/L间，网织红细间，网织红细胞计数常减少胞计数常减少2、血清铁及总铁结合力均低于正常，转铁蛋白、血清铁及总铁结合力均低于正常，转铁蛋白饱和度正常或稍低于正常，饱和度正常或稍低于正常，Fn正常或增高，正常或增高，TfR减减少少3、骨髓红细胞轻度代偿性增生，铁粒幼细胞减、骨髓红细胞轻度代偿性增生，铁粒幼细胞减少而细胞及巨噬细胞内的贮存铁增多少而细胞及巨噬细胞内的贮存铁增多诊断诊断1、基础疾病表现、基础疾病表现2、正细胞正色素贫血或小细胞低色素贫血、正细胞正色素贫血或小细胞低色素贫血3、血清铁及总铁结合力均低于正常，转铁、血清铁及总铁结合力均低于正常，转铁蛋白饱和度在蛋白饱和度在1630%之间，血清铁蛋白正常或之间，血清铁蛋白正常或增高增高鉴别诊断鉴别诊断IDA慢性系统性疾病的继发性贫血慢性系统性疾病的继发性贫血ACD同时合并同时合并IDA的诊断的诊断与与RA鉴别鉴别ACD与与IDA铁代谢指标鉴别铁