慢性病贫血研究进展优质PPT.ppt

1、慢性病性贫血的研究进展慢性病性贫血的研究进展 慢性病性贫血慢性病性贫血-ACD 医学临床最常见的综合症医学临床最常见的综合症 住院患者中的最常见的疾病之一住院患者中的最常见的疾病之一 发病率仅次于发病率仅次于IDA 需排除因溶血、出血、风湿病、肾疾患、需排除因溶血、出血、风湿病、肾疾患、肝病、内分泌疾病、肿瘤细胞浸润骨髓等原肝病、内分泌疾病、肿瘤细胞浸润骨髓等原因外所致贫血因外所致贫血 诱发原因诱发原因 引起引起ACD的疾病波及面广的疾病波及面广 慢性感染性疾病慢性感染性疾病 慢性非感染性疾病慢性非感染性疾病 恶性肿瘤骨髓转移前恶性肿瘤骨髓转移前 各类严重创伤各类严重创伤 其他一些发病机理相同

2、的急性综合征其他一些发病机理相同的急性综合征特征特征 铁从巨噬细胞动员到血浆存在障碍铁从巨噬细胞动员到血浆存在障碍 红细胞寿命缩短红细胞寿命缩短 骨髓对轻度贫血反应不足骨髓对轻度贫血反应不足 储存铁充足储存铁充足 血清或血浆铁血清或血浆铁 总铁结合力总铁结合力 转铁蛋白饱和度转铁蛋白饱和度 降低降低 临床表现临床表现 轻度到中度的正细胞正色素性贫血轻度到中度的正细胞正色素性贫血 少见小细胞低色素性贫血少见小细胞低色素性贫血铁代谢：#铁代谢：#细胞内铁细胞内铁 制造血红素制造血红素 保持平衡和稳定保持平衡和稳定 合成血红蛋白限速酶合成血红蛋白限速酶 铁摄取、贮存和利用铁摄取、贮存和利用 氨基氨基

3、-铜戊酸合成酶（铜戊酸合成酶（eALAS）铁蛋白（铁蛋白（Fn）转铁蛋白受体（转铁蛋白受体（TfR）铁代谢调节相关基因铁代谢调节相关基因 转录后调节机制转录后调节机制 Fn、eALAS mRNA的的5端端 TfR 的的3端端ITR（翻译区）（翻译区）铁效应元件（铁效应元件（IRE）铁效应元件（铁效应元件（IRE）模式图）模式图6个核甘酸组成个核甘酸组成茎环帽状结构茎环帽状结构 5对核甘酸组成对核甘酸组成 邻近环的茎段邻近环的茎段 膨大结构膨大结构一般铁效应元件一般铁效应元件铁蛋白铁蛋白-铁效应元件二级结构铁效应元件二级结构主干由主干由28个核甘个核甘酸组成高度保守酸组成高度保守区区5端端3端端

4、3端端远环区段远环区段核甘酸组核甘酸组成无规律成无规律侧翼结构侧翼结构起稳定作用起稳定作用 铁调节蛋白（铁调节蛋白（IRP）铁蛋白的合成铁蛋白的合成 细胞内铁含量减少细胞内铁含量减少 IRP 与与Fn、TfR、eALAS mRNA的的IRE形成结合（亲和力增加）形成结合（亲和力增加）Fn、eALAS 的的mRNA翻译被阻断翻译被阻断 Fn、eALAS减少减少 TfR mRNA稳定性增加稳定性增加 TfR表达增加表达增加 铁向细胞内转运铁向细胞内转运 细胞内铁水平提高细胞内铁水平提高 细胞内铁水平过多细胞内铁水平过多 IRP和和IRE两者间亲和力降低两者间亲和力降低 TfR mRNA快速降解快速

5、降解 激活激活Fn、eALAS翻译过程翻译过程 铁的吸收减少铁的吸收减少 增加贮存铁和合成血红素增加贮存铁和合成血红素 保持细胞内铁保持细胞内铁平衡平衡 铁代谢紊乱铁代谢紊乱 血清铁蛋白和铁贮备增加血清铁蛋白和铁贮备增加 血清铁血清铁/血浆铁下降血浆铁下降 血清转铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低血清转铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低 贮备铁储留在网状内皮系统贮备铁储留在网状内皮系统 网状内皮系统阻塞网状内皮系统阻塞 不能用于制造新生红细胞不能用于制造新生红细胞 血清铁过少性高铁蛋白性贫血血清铁过少性高铁蛋白性贫血 ACD的重要特征的重要特征 铁从铁从 吞噬细胞吞噬细胞 循环转铁蛋白（循环转铁蛋白（Tf）释

6、放障碍）释放障碍 铁再利用受阻铁再利用受阻 红系祖细胞表面仅有与铁结合的红系祖细胞表面仅有与铁结合的TfR 因而不能利用与乳铁蛋白结合的铁因而不能利用与乳铁蛋白结合的铁 吞噬细胞表面有乳铁蛋白受体吞噬细胞表面有乳铁蛋白受体 与乳与乳铁蛋白结合的铁铁蛋白结合的铁 回到吞噬细胞内回到吞噬细胞内 血清铁下降血清铁下降 Hepcidin 2000年年 Krause和和Park等两个研究小组分别从人等两个研究小组分别从人的超滤液和尿中分离出一种抗微生物多肽的超滤液和尿中分离出一种抗微生物多肽 对对G+和和G-菌具有较大杀伤力，能抑制特菌具有较大杀伤力，能抑制特定的酵母和定的酵母和G菌的生长菌的生长 命名

7、为命名为Hepcidin antimicrobial peptide（HAMP）2001年年 发现发现Hepcidin参与调节小肠的铁吸收和巨参与调节小肠的铁吸收和巨噬细胞的铁贮备噬细胞的铁贮备 认为该多肽是一种重要的铁调节信号认为该多肽是一种重要的铁调节信号 基因位于人类的第基因位于人类的第19号染色（号染色（19q 13.1）位于小鼠的第位于小鼠的第7号染色体号染色体 Hepcidin基因的结构基因的结构（发卡结构）（发卡结构）Hepcidin基因：#由基因：#由25个成熟多肽组成，富含个成熟多肽组成，富含8个半胱氨酸个半胱氨酸特征：#四个二硫键连接特征：#四个二硫键连接8个半胱氨酸个半胱

8、氨酸 基因序列可变化，但是基因序列可变化，但是8个半胱氨酸位置稳定而高度保守个半胱氨酸位置稳定而高度保守 Hepcidin 肝细胞中合成和分泌肝细胞中合成和分泌 在肝细胞的基底外膜中表达在肝细胞的基底外膜中表达 存在于血液和其他体液中存在于血液和其他体液中 成人和儿童肝脏中表达一个成人和儿童肝脏中表达一个0.4 Kb和一个和一个弱的弱的2.4Kb的的Hepcidin mRNA 血浓度为血浓度为106.2ng/ml Hepcidin在铁调节中的作用在铁调节中的作用 Hepcidin重要的铁代谢调节肽激素重要的铁代谢调节肽激素 其降解和合成都受到严格的调控其降解和合成都受到严格的调控 过高或过低都

9、会到铁的内稳定状态过高或过低都会到铁的内稳定状态Hepcidin基因表达基因表达 受体内铁浓度、氧浓度、贫血、受体内铁浓度、氧浓度、贫血、炎症等因炎症等因素的影响素的影响 Hepcidin调节机制障碍调节机制障碍 引起一系列相关疾病：#引起一系列相关疾病：#炎症性贫血（炎症性贫血（ACD或称或称 AI）遗传性血色素沉积症（遗传性血色素沉积症（HH）IDA 肝腺瘤肝腺瘤 铁跨胎盘运输对胎儿健康的影响铁跨胎盘运输对胎儿健康的影响 研究发现研究发现 敲除敲除Hepcidin基因的小鼠模型和某些人类疾病基因的小鼠模型和某些人类疾病 Hepcidin基因表达含量减少，体内铁过剩基因表达含量减少，体内铁过

10、剩 Hepcidin基因过表达，小鼠贫血、苍白，于几小时基因过表达，小鼠贫血、苍白，于几小时后死亡后死亡 原因：#小鼠体内铁含量降低而发生贫血原因：#小鼠体内铁含量降低而发生贫血 Hepcidin在铁代谢中作用在铁代谢中作用 是小肠铁吸收、铁运输、铁从巨噬细胞中是小肠铁吸收、铁运输、铁从巨噬细胞中释放等重要过程中的负调控因子释放等重要过程中的负调控因子 Hepcidin含量增加，显著减少肠表皮细胞含量增加，显著减少肠表皮细胞铁铁吸收，导致铁堆积吸收，导致铁堆积 在培养的肝细胞中加入在培养的肝细胞中加入Hepcidin，与肝细，与肝细胞表面的运铁蛋白胞表面的运铁蛋白Ferrportin接触，导致

11、接触，导致 Ferrportin被细胞吞噬并破坏，细胞表面运铁被细胞吞噬并破坏，细胞表面运铁蛋白减少，铁释放障碍，铁滞留细胞内蛋白减少，铁释放障碍，铁滞留细胞内 虽然虽然Hepcidin于于2000年被发现年被发现 2001年才被确定其在铁代谢过程中的作用，年才被确定其在铁代谢过程中的作用，仅仅3-4年时间，人们已经年时间，人们已经认识到认识到Hepcidin可能是可能是长期以来寻找的组织内铁稳态调节的重要因素长期以来寻找的组织内铁稳态调节的重要因素 这一发现对铁代谢性疾病的诊断和治疗有这一发现对铁代谢性疾病的诊断和治疗有了重大突破了重大突破细胞因子细胞因子 感染、各种炎症因素感染、各种炎症因

12、素 Tf生产降低生产降低 炎症介质炎症介质 网状内皮系统阻塞网状内皮系统阻塞 干扰了铁蛋白平衡干扰了铁蛋白平衡 铁转移至网状内皮系统铁转移至网状内皮系统 血清铁下降血清铁下降 铁代谢的紊乱铁代谢的紊乱 炎性细胞因子炎性细胞因子 抗炎性细胞因子抗炎性细胞因子 急性时相的反应蛋白急性时相的反应蛋白 1、高细胞因子血症、高细胞因子血症 单核巨噬细胞系统的活性增加单核巨噬细胞系统的活性增加 2、Th-1分泌的分泌的IL-1、IL-12、IFN-以不同的形式来影响铁平衡以不同的形式来影响铁平衡 3、红细胞破坏增多，寿命缩短红细胞破坏增多，寿命缩短 直接和直接和/或间接的抑制了或间接的抑制了EPO的生成的

13、生成 降低了幼红细胞对降低了幼红细胞对EPO的反应的反应 IL-1、IL-6、TNFa-1调节巨噬细胞铁代谢导致低调节巨噬细胞铁代谢导致低铁血症，与尚未完全明了的某种转录机制有关，在转铁血症，与尚未完全明了的某种转录机制有关，在转录水平增加铁蛋白录水平增加铁蛋白H和和L链的表达链的表达 1、IL-1、IL-6、TNFa-1能增加肝细胞、纤维母细能增加肝细胞、纤维母细胞的转胞的转TfR表达而影响铁的摄入表达而影响铁的摄入 2、不影响、不影响Kuffer细胞功能细胞功能 3、影响单核细胞作用、影响单核细胞作用 4、肿瘤细胞促进肿瘤细胞促进IL-1、IL-6翻译水平增加了翻译水平增加了Fn H和和L

14、链的表达链的表达 IL-1诱导单核诱导单核/巨噬细胞内脱铁铁蛋白合成巨噬细胞内脱铁铁蛋白合成 脱铁铁蛋白与铁结合力很强脱铁铁蛋白与铁结合力很强 铁不易分离铁不易分离 铁的释放铁的释放发生障碍发生障碍 TNFa-1通过转录或转录后机制通过转录或转录后机制 抑制抑制TfR的表达的表达 形成形成NO自由基自由基 影响影响IRPs与与IRE结合的相互作用结合的相互作用 在翻译水平上抑制了铁蛋白形成在翻译水平上抑制了铁蛋白形成 炎性细胞因子抑制铁蛋白合成，铁贮留在单核炎性细胞因子抑制铁蛋白合成，铁贮留在单核细胞内细胞内 IL-10作为抗炎细胞因子，刺激有活性的单核细作为抗炎细胞因子，刺激有活性的单核细胞

15、以介导的形式摄入铁胞以介导的形式摄入铁 ACD发生后发生后IL-10减少，减少，IL-10减少可能与减少可能与ACD发发病有关病有关 IL-6是炎症导致是炎症导致 Hepcidin 增加的主要介增加的主要介质，质，加大加大IL-6注射量，注射量，Hepcidin 合成和分泌合成和分泌显著增加显著增加 IL-6作为炎性细胞因子诱导作为炎性细胞因子诱导 Hepcidin 分分泌，参与泌，参与炎症性炎症性ACD发病过程中铁代谢紊乱发病过程中铁代谢紊乱 临床表现临床表现 一般轻度或中度贫血一般轻度或中度贫血 贫血进展较慢贫血进展较慢 贫血症状常被原发疾病临床表现所遮盖贫血症状常被原发疾病临床表现所遮盖

16、 应注意原发病表现应注意原发病表现实验室检查实验室检查 1、正细胞正色素贫血，部分患者可表现为小细、正细胞正色素贫血，部分患者可表现为小细胞低色素贫血，血红蛋白在胞低色素贫血，血红蛋白在89.5g/L间，网织红细间，网织红细胞计数常减少胞计数常减少 2、血清铁及总铁结合力均低于正常，转铁蛋白、血清铁及总铁结合力均低于正常，转铁蛋白饱和度正常或稍低于正常，饱和度正常或稍低于正常，Fn正常或增高，正常或增高，TfR减减少少 3、骨髓红细胞轻度代偿性增生，铁粒幼细胞减、骨髓红细胞轻度代偿性增生，铁粒幼细胞减少而细胞及巨噬细胞内的贮存铁增多少而细胞及巨噬细胞内的贮存铁增多诊断诊断 1、基础疾病表现、基础疾病表现 2、正细胞正色素贫血或小细胞低色素贫血、正细胞正色素贫血或小细胞低色素贫血 3、血清铁及总铁结合力均低于正常，转铁、血清铁及总铁结合力均低于正常，转铁蛋白饱和度在蛋白饱和度在1630%之间，血清铁蛋白正常或之间，血清铁蛋白正常或增高增高鉴别诊断鉴别诊断 IDA 慢性系统性疾病的继发性贫血慢性系统性疾病的继发性贫血 ACD同时合并同时合并IDA的诊断的诊断 与与RA鉴别鉴别 ACD与与IDA铁代谢指标鉴别铁