安全性评价及生殖毒性优质PPT.ppt

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（44）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。

基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。

（55）改变国内已上市销售药品的剂型，但）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂；

不改变给药途径的制剂；

（66）已有国家药品标准的原料药或制剂。

）已有国家药品标准的原料药或制剂。

10/26/20224新药的安全性及有效性新药的安全性及有效性v药理学研究药理学研究主要药效学主要药效学一般药理学一般药理学药代动力学药代动力学v毒理学研究毒理学研究10/26/20225毒理学研究毒理学研究急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性局部特殊毒性局部特殊毒性过敏性过敏性溶血性溶血性刺激性刺激性免疫毒性免疫毒性遗传毒性遗传毒性生殖毒性生殖毒性致癌性致癌性依赖性依赖性致突变试验致突变试验主要内容主要内容主要药效学试验主要药效学试验一般药理试验一般药理试验多成分的相互影响多成分的相互影响药代动力学试验药代动力学试验药理学研究药理学研究10/26/20226评价目的评价目的1.1.1.1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性间、性质、程度及其可逆性间、性质、程度及其可逆性间、性质、程度及其可逆性2.2.2.2.确定临床监测的安全性参数确定临床监测的安全性参数确定临床监测的安全性参数确定临床监测的安全性参数3.3.3.3.推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案量递增方案量递增方案量递增方案10/26/20227具体问题具体分析具体问题具体分析品种特点品种特点最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）执行执行GLP毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡重在重在“评价评价”药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性说明书：

说明书：

“严进严进”、“宽进宽进”一般原则一般原则10/26/20228（四）药物毒理学研究（四）药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务在新药临床试验阶段的任务第一期临床研究第一期临床研究第二期临床研究第二期临床研究第三期临床研究第三期临床研究不良反应监测不良反应监测探索安全的人用剂量探索安全的人用剂量安全性安全性大范围的社会考察大范围的社会考察提高疗效，提高疗效，降低不良反应降低不良反应疗效（有效性）疗效（有效性）不良反应（安全性）不良反应（安全性）10/26/20229三、三、药药理毒理研究理毒理研究资资料料16、药理毒理研究资料综述；

17、主要药效学试验资料及文献资料；

18、一般药理研究的试验资料及文献资料；

19、急性毒性试验资料及文献资料；

20、长期毒性试验资料及文献资料；

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料；

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料；

23、致突变试验资料及文献资料；

24、生殖毒性试验资料及文献资料；

25、致癌试验资料及文献资料；

26、依赖性试验资料及文献资料；

27、动物药代动力学试验资料及文献资料；

四、四、临临床研究床研究资资料料28、国内外相关的临床研究资料综述；

29、临床研究计划及研究方案；

30、临床研究者手册；

31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件；

32、临床研究报告；

一、综述资料一、综述资料1、药品名称；

2、证明性文件；

3、立题目的与依据；

4、对主要研究结果的总结及评价；

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献；

6、包装、标签设计样稿；

二、药学研究资料二、药学研究资料7、药学研究资料综述；

8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；

制剂处方及工艺的研究资料及文献资料；

9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料；

10、质量研究工作的试验资料及文献资料；

11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品；

12、样品的检验报告书；

13、辅料的来源及质量标准；

14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料；

15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准；

新药申报材料汇总10/26/202210一次或一次或24小时内多次给予小时内多次给予动物动物给药途径给药途径阴性对照组阴性对照组判断安全范围判断安全范围急性毒性急性毒性研究研究10/26/202211急性毒性急性毒性研究研究F最大无反应剂量最大无反应剂量F未见反应剂量（未见反应剂量（NOEL）：

NoObservedEffectLevelF未见不良反应剂量（未见不良反应剂量（NOAEL）：

）：

NoObservedAdverseEffectLevelF最小毒性反应剂量最小毒性反应剂量F最大耐受量（最大耐受量（MTD）：

MaximalToleranceDoseF最小致死剂量（最小致死剂量（MLD）：

MinimalLethalDoseF半数致死量（半数致死量（LD50）：

MedianLethalDose10/26/202212相关动物相关动物给药途径给药途径剂量剂量毒代动力学毒代动力学药代研究在毒理学研究的延伸药代研究在毒理学研究的延伸药代研究在毒理学研究的延伸药代研究在毒理学研究的延伸阶段性阶段性以不同给药期限的长期毒性研究来分以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入别支持药物进入期、期、期或期或期临床试验（生产）期临床试验（生产）长期毒性期毒性研究研究10/26/202213支持临床疗程超过支持临床疗程超过2周的药物周的药物II期和期和III期临床试验所需动期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限物长期毒性研究的最短给药期限10/26/202214检测指标检测指标常规指标（一般症状、体重、摄食量）常规指标（一般症状、体重、摄食量）血液学指标血液学指标：

10项项血液生化学指标血液生化学指标：

12项（非啮齿类项（非啮齿类16项）项）尿液分析指标：

尿液分析指标：

9项（非啮齿类）项（非啮齿类）体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮齿类）齿类）组织病理学检查组织病理学检查脏器系数：

脏器系数：

12项项组织病理学检查组织病理学检查：

30项（非啮齿类项（非啮齿类33项）项）恢复期恢复期10/26/202215局部用药特殊毒性研究局部用药特殊毒性研究刺激性刺激性给药部位的可逆性炎症改变给药部位的可逆性炎症改变过敏性过敏性（变态反应或超敏反应）（变态反应或超敏反应）特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的型，快发或速发过敏型，型，快发或速发过敏型，IgE介导介导型，细胞毒型或溶细胞型，型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导介导型，免疫复合物型或血管炎型，免疫复合物型或血管炎型，型，IgG、IgM介导介导型，迟发型或结核菌素型，型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导淋巴细胞介导光敏性光敏性光毒性（光刺激性）光毒性（光刺激性）光过敏性（光变态反应）光过敏性（光变态反应）型变态反应型变态反应溶血性溶血性溶血及红细胞凝聚溶血及红细胞凝聚免疫性溶血免疫性溶血型和型和型过敏反应型过敏反应非免疫性溶血非免疫性溶血10/26/202216刺激性刺激性制剂阴性对照皮肤刺激性注射给药部位刺激性眼刺激性其他途径给药部位刺激性10/26/202217过敏性过敏性注射给药注射给药全身主动过敏试验（全身主动过敏试验（ASA）皮肤被动过敏试验（皮肤被动过敏试验（PCA）经皮给药经皮给药豚鼠最大化试验（豚鼠最大化试验（GPMT）Buehler试验（试验（BT）吸入给药吸入给药豚鼠吸入诱导豚鼠吸入诱导刺激试验刺激试验皮肤光毒性试验皮肤光毒性试验皮肤光过敏性试验皮肤光过敏性试验阳性和阴性对照阳性和阴性对照10/26/202218溶血性溶血性体外试管法（肉眼观察）体外试管法（肉眼观察）分光光度法分光光度法阴性对照阴性对照阳性对照（视情况）阳性对照（视情况）10/26/202219免疫毒性研究免疫毒性研究评价潜在的免疫原性评价潜在的免疫原性检测血清抗体滴度检测血清抗体滴度免疫复合物形成免疫复合物形成间接引起生物活性分子释放间接引起生物活性分子释放病理毒性（结合在长毒中观察）病理毒性（结合在长毒中观察）淋巴器官称重淋巴器官称重血液学，血细胞分类计数血液学，血细胞分类计数免疫器官免疫器官组织病理学检查组织病理学检查10/26/202220免疫毒性研究免疫毒性研究对免疫功能的影响对免疫功能的影响对脾抗体形成细胞（对脾抗体形成细胞（PFCPFC）的影响（体液免疫功能的影响（体液免疫功能HMIHMI）溶血空斑试验溶血空斑试验对小鼠迟发性变态反应的影响（对小鼠迟发性变态反应的影响（DTHDTH，细胞免疫功能细胞免疫功能CMICMI）放免放免/DNFB/DNFB二硝基氟苯二硝基氟苯淋巴细胞增殖试验：

有丝分裂原（淋巴细胞增殖试验：

有丝分裂原（PHAPHA，ConAConA，LPSLPS，PWMPWM）刺激成淋巴细胞化作用刺激成淋巴细胞化作用NKNK细胞活性测定：

乳酸脱氢酶（细胞活性测定：

乳酸脱氢酶（LDHLDH）释放法释放法过敏反应过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段10/26/202221v鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验（Ames试验）试验）阴性及阳性对照阴性及阳性对照S9代谢激活代谢激活v中国中国仓鼠肺成鼠肺成纤维细胞（胞（CHLCHL）染色体畸染色体畸变试验空白、溶剂、阳性对照空白、溶剂、阳性对照S9代谢激活代谢激活v啮齿动物（小鼠）微核物（小鼠）微核试验阴性及阳性对照阴性及阳性对照遗传毒性（致突变）研究遗传毒性（致突变）研究10/26/202222v段段一般生殖毒性一般生殖毒性试验试验雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雄性生育能力雄性生育能力v段段致畸敏感期毒性致畸敏感期毒性试验试验胚胎毒性和潜在的致畸性胚胎毒性和潜在的致畸性v段段围产期毒性期毒性试验试验子代动物子代动物生殖毒性研究生殖毒性研究10/26/202223致癌性研究致癌性研究创新药创新药v短期致癌试验短期致癌试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验小鼠肿瘤诱发试验小鼠肿瘤诱发试验v长期致癌试验长期致癌试验10/26/202224具有精神神经作用的药物需要提供具有精神神经作用的药物需要提供身体依赖性试身体依赖性试Q镇痛药、镇静催眠药镇痛药、镇静催眠药催促试验催促试验诱导试验诱导试验自然戒断试验或替代试验自然戒断试验或替代试验精神依赖性试验精神依赖性试验自身给药自身给药药物依赖性研究药物依赖性研究10/26/2022251.1.科学的，科学的，“case-by-casecase-by-case”的的设计思路设计思路2.