单基因突变糖尿病优质PPT.ppt

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尿闻之有水果气，尝之有甜味夫消瘤者，每发小便至甜，医者多不知其疾1665年小便多的病，命名为DiabetesDiabetes（希腊语意为：

弯弯的泉水）1675年英国William发现尿甜加Mellitus（甜蜜）1889年德国Mollium发现该病与胰腺有关切除狗胰腺，其尿招惹苍蝇成群1921年加拿大医师Banting和生理学家Best从狗胰腺中提取出了胰岛素诺贝尔生理医学奖1955年英国生化学家揭示了胰岛素的化学结构诺贝尔化学奖1965年中国人工合成牛胰岛素糖尿病概述糖尿病概述-患病情况患病情况发表时间发表时间研研究究患病率患病率前期前期2010Yang,etal.NEJM9.7%15.5%2013Ning,etal.JAMA11.6%50.1%糖尿病概述糖尿病概述-分型分型根据WHO1999年分类标准，从病因角度将糖尿病分为糖尿病概述糖尿病概述-分型与发病因素的关系分型与发病因素的关系伴糖尿病的遗传综合征细胞遗传缺陷胰岛素作用遗传缺陷2型糖尿病1型糖尿病非常见免疫中介型妊娠糖尿病内分泌腺病药物胰外分泌病感染遗传因素遗传因素环境因素环境因素III-HIII-HIII-AIII-AIII-BIII-BIIIIIIIII-GIII-GIVIVIII-DIII-DIII-EIII-EIII-CIII-CIII-FIII-F胰岛素分泌及胰岛素分泌及/或作用不足或作用不足单基因突变糖尿病单基因突变糖尿病根据有无基因突变情况，将由某一基因突变引起的糖尿病称为单基因突变糖尿病（monogenicdiabetes）。

典型的单基因突变糖尿病有：

l青少年发病的成年型糖尿病青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-OnsetDiabetesoftheYong,MODY）l线粒体基因突变糖尿病线粒体基因突变糖尿病（MaternallyInheritedDiabetesandDeafness,MIDD）l新生儿糖尿病新生儿糖尿病（NeonatalDiabetesMellitus,NDM）青少年发病的成年型糖尿病青少年发病的成年型糖尿病（MODYMODY）lWHO1999年将MODY归为特殊类型糖尿病中的细胞功能缺陷糖尿病之一，即单基因突变致胰岛细胞功能缺陷引起的糖尿病。

lMODY具有2型糖尿病表现，但发病一般在25岁以前。

lMODY的患病率具有明显的种族差异性，在西欧高加索人群相对高发。

青少年发病的成年型糖尿病青少年发病的成年型糖尿病（MODYMODY）l累及累及33代以上的家族成员，家族中一般有代以上的家族成员，家族中一般有22个以上患者在个以上患者在2525岁以前发病，岁以前发病，少年期往往无症状。

呈常染色体显性少年期往往无症状。

呈常染色体显性遗传遗传，与，与HLAHLA无关。

无关。

l从口服糖耐量试验（从口服糖耐量试验（OGTTOGTT）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢。

一般无酮症酸中毒，至少在发病一般无酮症酸中毒，至少在发病22年内不依赖胰岛素治疗。

年内不依赖胰岛素治疗。

l在少年期，在少年期，MODYMODY患者以非肥胖者居多患者以非肥胖者居多，可有大血管和微血管并发症。

可有大血管和微血管并发症。

青少年发病的成年型糖尿病青少年发病的成年型糖尿病（MODYMODY）分类分类类型类型OMIM（OnlineMendelianInheritanceinMan）编号编号致病基因致病基因染色体染色体MODY1MODY1125850125850HNF4AHNF4A20q1320q13MODY2MODY2125851125851GCKGCK7p137p13MODY3MODY3600496600496HNF1AHNF1A12q24.2.12q24.2.MODY4MODY4606392606392PDX1PDX113q12.113q12.1MODY5MODY5137920137920TCF2TCF217cen-q21.317cen-q21.3MODY6MODY6606394606394NEUROD1NEUROD12q322q32MODY7MODY7610508610508KLF11KLF112p252p25MODY8MODY8609812609812CELCEL9q349q34MODY9MODY9612225612225PAX4PAX47q327q32MODY10MODY10613370613370INSINS11p15.511p15.5MODY11MODY11613375613375BLKBLK8p238p23MODY12MODY12ABCC8ABCC811p15.111p15.1MODY13MODY13KCNJ11KCNJ1111p15.111p15.1目前已明确至少目前已明确至少1313种基因与种基因与MODYMODY相关相关,最常见的有最常见的有66种（种（MODY1-MODY6MODY1-MODY6）MODY1MODY1致病基因致病基因HNF-4HNF-4基因突变基因突变lHNF-4HNF-4在肝脏、肾脏和肠中高表达，其作用主要包括：

在肝脏、肾脏和肠中高表达，其作用主要包括：

调节胰岛调节胰岛细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体和糖细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；

代谢酶的基因表达；

在肝脏参与糖、胆固醇和脂肪酸代在肝脏参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因表达。

谢的基因表达。

l在在MODYMODY家系中已报道了家系中已报道了HNF-4HNF-4基因多个不同位点的突变，基因多个不同位点的突变，如如Q268XQ268X、G115SG115S、F75fsdelTF75fsdelT、K99fdelAAK99fdelAA、R127WR127W、R154XR154X、E276QE276Q、G326RG326R、T339IT339I等等AnnM.Mller,etal.JCEM,1999通过测序分析，在该MODY1家系中鉴定出了HNF-4基因的Phe75fsdelT移码突变MODY1MODY1家系图家系图lHNF-4催化嘌呤核苷和脱氧腺嘌呤核苷分别生成次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。

lHNF-4突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻使其浓度升高，而脱氧腺嘌呤核苷对细胞的毒性强，引起细胞死亡，最终导致MODY1的发生。

MODY1MODY1发病机制发病机制l患者间胰岛素分泌情况有很大差别，同时患者的诊断年龄和发病年龄也因起病缓急而不一致。

胰岛素分泌呈进行性减少，每年降低1%-4%。

l除血糖升高外，甘油三酯、apoB、apoC明显低于家族中的非糖尿病患者，还可表现为呼吸道和消化道症状。

MODY1MODY1临床表现临床表现MODY2MODY2致病基因致病基因GCK基因突变lGCK基因在人的胰岛细胞和肝细胞中表达，编码葡萄糖激酶（GCK）。

l目前已发现超过130种可引起MODY2的GCK突变，包括大量的移码突变和点突变。

MODY2MODY2家系图家系图MaciejBorowiec,etalActaDiabetologica,2011通过测序分析，在该通过测序分析，在该MODY2MODY2家系中鉴定出了家系中鉴定出了GCKGCK基因基因66号外显子的号外显子的Gly223SerGly223Ser错义突变错义突变MODY2MODY2发病机制发病机制lGCK是一种葡萄糖激酶，该酶催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，是一种葡萄糖代谢的限速酶。

lGCK基因突变通过损害细胞对葡萄糖的感受功能，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足。

MODY2MODY2临床表现临床表现l本病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，血糖水平本病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，血糖水平介于介于正常人正常人和和典型的糖尿病典型的糖尿病之间。

之间。

l随年龄增长，患者随年龄增长，患者细胞功能逐渐下降，但速度细胞功能逐渐下降，但速度慢慢，甚至终生无糖尿病的症状甚至终生无糖尿病的症状。

l绝大多数患者饮食控制即可，磺脲类药物可有较好绝大多数患者饮食控制即可，磺脲类药物可有较好效果，极少数需要胰岛素治疗。

效果，极少数需要胰岛素治疗。

lMODY2MODY2可在怀孕时检测出异常。

可在怀孕时检测出异常。

MODY3MODY3致病基因致病基因HNF-1HNF-1基因基因突变突变lHNF-1HNF-1同同HNF-4HNF-4一样，一样，都都在肝脏、肾脏、肠及在肝脏、肾脏、肠及细胞中表达，细胞中表达，是许多肝脏基因重要的转录活化因子。

是许多肝脏基因重要的转录活化因子。

l它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，也是哺乳动物也是哺乳动物INSINS基因的一个反式激活因子。

基因的一个反式激活因子。

MODY3MODY3家系图家系图SuwattaneeKooptiwut,etal.BBRC,2009通过测序分析，在该通过测序分析，在该MODY3MODY3家系中鉴定出了家系中鉴定出了HNF-1HNF-1基因基因的的G554fsX556G554fsX556移码突变移码突变MODY3MODY3发病机制发病机制lHNF-1是一种转录因子，通过改变胰岛素基因表达影响胰腺发育，致使细胞发育不良和进行性功能丧失而发生糖尿病。

MODY3MODY3临床表现临床表现lMODY3患者的高血糖症状逐渐明显，但不发生酮症。

l部分患者表现有肾小管重吸收糖障碍，肾糖阈减低，因而病人早期即可出现明显多尿、多饮症状。

l早期饮食控制或口服降糖药即可，但随着年龄增长，病情加重也需用胰岛素治疗。

MODY4MODY4致病基因致病基因IPF-1IPF-1基因突变基因突变lMODY4MODY4由由IPF-1IPF-1突变所致。

突变所致。

IPF-1IPF-1又又称称PDX-1（pancreaticduodenalPDX-1（pancreaticduodenalhomeobox-1）homeobox-1）或或IDX-1（isletduodenalhomeobox-1）IDX-1（isletduodenalhomeobox-1）。

lIPF-1IPF-1的主要作用是支配早期的主要作用是支配早期的胰腺的胰腺发育发育以及对以及对胰岛素胰岛素基因基因表达和表达和细胞的特定基因（包括细胞的特定基因（包括GLU2GLU2、GCKGCK和支链淀粉基因）和支链淀粉基因）的调控的调控。

MODY4MODY4家系图家系图Horikawa,etal.naturegenetics,1997通过测序分析，在该MODY4家系中鉴定出了