晚期非小细胞肺癌的靶向治疗综述题库Word文档格式.docx
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以上大户，是最常用组织亚型。
这样分型意义在于，随机实验成果表白，非鳞状
使用铂
-
培美曲塞效果优于铂
吉西她滨。
肺腺癌可以依照有关驱动基因突变进一步细提成更多亚群（图
1）。
截止当前，这些驱动基因涉及
EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET
基因突变和
ALK，ROS1
和
RET
基因重排。
鳞状细胞癌在
中排名第二，大概占
20-30%
病例。
在鳞状细胞癌中，EGFR
基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体
-1（FGFR1）基因扩增，盘状构造域受体
2（DDR2）基因突变和
PI3KCA
基因扩增和突变比较常用（图
针对上述变异靶向治疗药物在临床上也的确非常有效。
图
1.
非小细胞肺癌遗传变异简要状况
EGFR
突变
又叫
HER1
或者
ErbB1，是
ErbB
受体家族四大成员之一。
过度频繁表达能激活下游重要信号通路（如
ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。
因而，在
研究中，EGFR
始终是一种热点。
像吉非替尼和厄洛替尼这样初期小分子
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗
患者。
而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出
EGFRTKI
则在此基本上有了长足发展。
回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量
/
无吸烟史等临床特点可以增长
治疗敏感率。
这个结论分子基本是，18-21
号外显子突变（最常用是
19
号外显子缺失和
21
号外显子上
L858R
位点突变）能编码出大量
酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变状况
45%
40%。
此外尚有
18
号外显子突变及
20
号外显子插入突变，占总突变状况
5%-10%。
号外显子突变能增长
敏感性，而
号外显子突变却会导致
原发耐药。
突变在拥有前述临床特性患者中更加常用。
肺腺癌患者中，大概有
15%
白种人和
30-50%
东亚人拥有
基因突变。
而对于那些无吸烟史东亚人，这项比例高达
50-60%。
多项研究表白，对于初发敏感性
突变
患者，应用
TKI
治疗在反映率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。
易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）成果表白，对于经选取
患者，吉非替尼效果优于紫杉醇
+
卡铂化疗。
但对于
野生型患者，TKI
治疗效果并不抱负，1.5
个月
PFS
完败于化疗组
6.5
个月。
在其她随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改进有
基因突变患者
ORR
PFS。
这些研究为晚期NSCLC
合理治疗提供了根据。
因而，晚期
患者应常规进行
基因检测，并依照突变状况选取与否行
一线治疗。
普通状况下患者对
耐受性良好。
常用副作用涉及痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。
相比化疗，很少浮现
3
级
-4
级不良反映，故较少浮现调节剂量和停药。
坏消息是，所有接受
治疗患者最后会浮现耐药，并最后导致肿瘤进展和死亡。
好消息是，人们通过重复活检已经发现了
治疗耐药某些分子机制。
例如，大概有
获得性耐药患者身上浮现了前文提及
号外显子（T790M）变异。
此外，MET
扩增（5%）、HER-2
扩增（8%）、PI3K
突变（5%）及
转变为小细胞肺癌（18%）等也是常用耐药机制。
基于此，新一代分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药途径，如T790M、HER2、MET
及
等。
例如第二代不可逆
阿法替尼和达克替尼是泛
抑制剂。
这意味着她们能在抑制
突变表达同步还能抑制
T790M
耐药变异。
虽然临床前研究显示成果喜人，但是阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI
耐药临床研究却并不尽如人意。
一项随机研究表白阿法替尼对经一代
治疗过晚期非小细胞肺癌患者
OS
与安慰剂相称。
另一项研究证明达克替尼也同样。
但在最新指南中，阿法替尼已被推荐作为
突变非小细胞肺癌一线治疗方案。
第三代
EGFRTKI（CO-1686
AZD9291）对
选取性更高，临床效果更佳且毒性更小。
初期研究表白，CO-1686
AZD9291
对经一代
治疗过，且
变异晚期非小细胞肺癌患者，ORR
分别达到
58%
64%。
这些成果进一步证明了在疾病进展阶段及时进行分子分析以选取最佳治疗方案重要性。
棘皮动物微管有关蛋白样
4
与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重组
EML4
ALK
两个基因分别位于人类
2
号染色体
p21
p23
上。
这两个基因片段倒位融合可以使得组织表达新融合蛋白
EML4-ALK，这种融合基因能通过
PI3K-AKT，MAPK
JAKSTAT
途径导致肿瘤发生。
因而，EML4-ALK
是新发现肺腺癌驱动基因。
基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌
4%-7%。
它更容易出当前既往少量
无吸烟史和年轻患者身上。
其病理类型经常是腺癌，更详细而言是腺泡癌和印戒细胞癌。
约
33%
非
KRAS
患者会浮现
EML4-ALK
突变。
并且，EML4-ALK
突变有很强排她性，即当它突变时，其她驱动基因往往不会发生变异。
抑制剂涉及克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和
alectinib。
在一项
III
期研究中，与化疗相比，克唑替尼用于初治
基因突变晚期
患者，其
ORR（45%：
74%）和
PFS（7
个月：
10.9个月）均有明显提高。
在另一项
期研究中，克唑替尼用于经治
患者临床疗效也明显优于单药化疗（ORR65%：
20%；
PFS7.7
个月）。
克唑替尼各种耐药机制也慢慢被报道。
如二次突变
酪氨酸激酶构造域（最常用是
L1196M
突变），ALK
拷贝数增长，以及新驱动基因浮现（如
突变）等。
对耐药机制理解决定着将来靶向药物发展方向。
色瑞替尼是第二代
抑制剂，可用于初治或克唑替尼治疗失败
阳性肿瘤。
其对初治和克唑替尼治疗失败患者
分别为
66%
55%。
近来，美国药物食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于
阳性转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败非小细胞肺癌患者。
在另一项临床实验里，alectinib
治疗
ALK阳性初治患者，ORR
可达惊人
93.5%。
ROS1
染色体易位
全称
c-ros
原癌基因，是一种跨膜受体酪氨酸激酶基因。
染色体易位可以激活
激酶活性。
经常出当前从不吸烟年轻人身上。
普通病理类型为腺癌。
突变者约占
3%。
临床研究显示，克唑替尼对
阳性
有效，其
达
56%。
BEAF
基因突变
BRAF
基因能编码丝氨酸
苏氨酸蛋白激酶，是
RAF
家族一员。
能通过磷酸化
MEK
和激活下游ERK
信号通路介导肿瘤发生。
只有
1%-3%
非小细胞肺癌会浮现
基因突变，这其中有
是
BRAFV600E
位点突变。
基因突变更容易浮现腺癌中，而
在女性和不吸烟患者中更常用。
抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），她们对
患者有效。
I/II
期研究中，达拉菲尼用于经治
基因突变
患者可以有
40%
60%
疾病控制率。
基于如此令人震惊成果，FDA
授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于既往接受过至少一次含铂化疗方案
突变阳性晚期非小细胞肺癌患者。
MET
过表达
是一种络氨酸激酶受体，它过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切有关，酪氨酸激酶过度激活，导致其下游信号途径激活，最后导致细胞转化、增殖和抵抗细胞凋亡、增进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮
间充质转化（EMT）等。
大概
7%
患者可浮现
过表达。
初步数据表白，克唑替尼治疗
过表达非小细胞肺癌可有
反映率。
而对于那些
高度过表达患者，反映率为
67%。
RAS
突变会持续刺激细胞生长，并制止细胞死亡，从而导致肿瘤发生。
伴有KRAS
患者会有更高复发和转移几率。
腺癌、吸烟史及白色人种是
突变危险因素。
当前并没有治疗
基因突变晚期非小细胞肺癌药物，各大公司研究重点也都集中在
下游通路上，如
MEK。
在一项随机研究中，口服
抑制剂司美替尼（selumetinib）联合化疗用于经治
突变非小细胞肺癌患者。
与单纯化疗相比，其
ORR（37%：
0%）、PFS（5.3
2.1
个月）、OS（9.4
5.2
个月）均有了长足进步。
HER-2
HER-2（又名
ErbB2）和
同样，也是
是一种增殖驱动，它在NSCLC
中异常体现为扩增、过表达和突变。
中，HER-2
扩增和
过表达大概占
和6%-35%，HER-2
突变占
1%-2%。
大某些浮现
患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。
虽然在乳腺癌中，HER-2
抑制剂（如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等）对于
阳性患者有效，但是这并不合用于肺癌。
一项研究对比了单独化疗与化疗
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