GnRH脉冲泵有效性和安全性研究伦理PPT文档格式.ppt

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体操运动员和芭蕾舞演员等青春期发育异常青春期发育异常l青春期提前性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟l青春期延迟女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性（体质性）生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症）下丘脑垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）青春期发育异常青春期发育异常l青春期提前性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟l青春期延迟女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性（体质性）生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症）下丘脑垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）高高促性腺激素性发育不全症促性腺激素性发育不全症l性腺损害（手术切除、炎症、X线照射、化疗、自身免疫、锌缺乏、维生素B12缺乏、半乳糖血症等）l促性腺激素敏感性降低：

HCG/LH抵抗综合征FSH受体基因突变克兰费尔特（Klinefelter）综合征乳房发育，无须睾丸阴茎小，阴毛稀疏47XXY生化：

FSH、LH、T高高促性腺激素性发育不全症促性腺激素性发育不全症生化：

FSH、LH、T身材矮小，比例失调乳距增宽，发育不全多痣，低发际和颈蹼肘外翻掌骨缩短畸形45XO克兰费尔特（Klinefelter）综合征特纳（Turner）综合征高高促性腺激素性发育不全症促性腺激素性发育不全症46XX男性综合征男性综合征喉结外生殖器完全男性化FISH：

性染色体为XXSRYPCRl睾丸胀痛就诊l生化：

FSH：

22.05IU/LLH：

16.7IU/LE2：

6.73ng/LT：

l.97g/Ll精液检查：

未见精子；

l睾丸B超：

左侧1.81.00.7cm，右侧1.81.00.6cm；

孙首悦，中华医学杂志2005,85（5）:

358-35920岁，身高175cm17-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症外阴幼女型肾上腺轻度增生骨龄：

11岁血压升高7年伴原发性闭经BP：

130-14095-105mmHgK3.38mmol/L血F11g/L24h尿F14.1g/24hACTH673pg/mlPRA0.01ng/ml/hAldo252pg/mlFSH117.8IU/LLH49.8IU/LE211ng/LP10.3g/LT0.01g/L染色体：

46XYB超：

先天性无子宫卵巢17-OHD基因的单倍型分析基因的单倍型分析结果显示：

携带相同基因突变的患者拥有相同的单倍型提示这些患者可能拥有共同的祖先来源。

青春期发育异常青春期发育异常l青春期提前性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟l青春期延迟女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性（体质性）生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症）下丘脑垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）美国临床内分泌医师协会指南美国临床内分泌医师协会指南（20022002）低低促性腺激素性性发育不全促性腺激素性性发育不全（HH）l中枢神经系统疾病：

肿瘤性及非肿瘤性病变，伴有肥胖者，称为肥胖性生殖无能综合征（Babinski-Frhlich综合征）l单一性促性腺激素缺乏：

Kallmann综合征（性幼稚-失嗅综合征）单一性LH缺乏单一性FSH缺乏lGnRH突变或GnRH受体突变l特发性或先天性垂体多激素缺乏l多发性先天性缺陷：

性幼稚肌张力低综合征性幼稚色素性视网膜炎多指畸形综合征家族性小脑性运动失调研究背景研究背景内分泌激素调节机制负反馈调节下丘脑垂体肾上腺轴下丘脑垂体甲状腺轴下丘脑垂体性腺轴枢机不利，周身不固枢机不利，周身不固中枢神经系统病变中枢神经系统病变颅咽管瘤l肿瘤本身对下丘脑垂体的压迫l肿瘤分泌激素对青春发育的影响l肿瘤的治疗过程对下丘脑垂体正常组织的破坏垂体多激素缺乏垂体多激素缺乏p男性，35岁，青春期延迟，身高150cmp黏液水肿面容，皮下脂肪丰富，腹型肥胖p外生殖器幼稚型p性激素：

FSH，LH，T:

p甲状腺功能FT3，FT4，STSHpGH，IGF-1，IGF-BP3p肾上腺皮质功能低下p骨龄：

12岁p垂体MRI：

先天性垂体发育不良。

p染色体：

46XY性幼稚性幼稚肌张力低综合征肌张力低综合征IHHIHHIHHIHH低促性腺激素性腺功能减退症低促性腺激素性腺功能减退症（HypogonadotropicHypogonadismHHHypogonadotropicHypogonadismHH）p启动：

睡眠期GnRH脉冲释放p维持：

GnRH脉冲次数逐渐增加直至稳定：

12-16次/24hp性成熟特发性（特发性（IHHIHH）：

病因不明）：

病因不明发病率：

男发病率：

男1:

20001:

2000，女，女11：

1000010000嗅觉异常的嗅觉异常的IHHIHH：

KallmannKallmann综合征综合征GnRHGnRH脉冲分泌异常脉冲分泌异常导致青春期不能启动导致青春期不能启动HHHH基因缺陷发生率基因缺陷发生率Kallmann综合症综合症（47例例）嗅觉正常嗅觉正常IHH（56例例）61.7%85.7%基因基因核苷酸核苷酸氨基酸氨基酸密码子密码子表型表型报道情况报道情况KAL1GTTATTHOMO.ValIle534KS新KAL1AATGATHOMO.AsnAsp187KS新KAL1CGATGAHOMO.ArgTERM272KS新KAL1CGATGAHOMO.ArgTERM424KSSato（2004）JCEMKAL1delCGHOMO.CysTERM120KSanephrogenesis新FGFR1INTRON8+4ATSPLICING?

-KS新PROKR2GCCGTCHETERO.AlaVal103KS新KallmannKallmann综合征患者基因突变综合征患者基因突变IHH男性，20岁，嗅觉异常，青春期延迟，身高184cm性激素：

FSH0.6mIU/mlLH0.7mIU/mlT:

0.3ng/ml骨龄：

16岁垂体MRI：

未见异常。

B超：

小睾丸（幼儿型）染色体：

46XY0306090FSH0.42.12.52.4LH0.55.55.24.2GnRH兴奋试验第二性征不发育不孕不育骨质疏松糖脂代谢异常，胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症、高血压等，有引发心血管疾病的潜在危险IHHIHH诊断思路诊断思路是否性腺发育异常？

是否单一性发育不全？

染色体、性腺和社会性别是否相符？

是高还是低促性腺激素性发育不全？

是高水平还是低水平的性激素？

青春期发育青春期发育TannerTanner分期分期外生殖器（P）、乳房（B）、睾丸（G）发育Tanner分期实验室检查和试验实验室检查和试验病史：

出生史、哺乳史，生长发育史，家族史、月经史体检：

测量身高、体重、上部量、双臂展长度、性腺、第二性征评估下丘脑垂体性腺轴功能测定下丘脑垂体肾上腺皮质轴功能测定下丘脑垂体甲状腺轴功能测定生长激素、IGF-1、IGF-BP3染色体G带染色或FISH（荧光免疫原位杂交）盆腔CT或B超骨密度、手及腕关节X线摄片测骨龄等GnRH兴奋试验，HCG兴奋试验，ACTH兴奋试验，ITT试验基因诊断24h动态血压糖耐量+胰岛素释放常规、生化、血脂等IHH治疗目标治疗目标p恢复性功能，改善性欲，提高性生活质量和乐趣p促进并维持第二性征的发育p提高骨密度，预防骨质疏松p改善成人生长激素缺乏p降低心血管事件发生风险的可能p恢复生育能力p雄激素安特尔（安雄、十一酸睾酮）40mg思特珑（十一酸睾酮）250mgp绒毛膜促性腺激素（HCG）2000U，2次/周p尿促性腺素（HMG）乐宝得75-150U,3次/周（HCG/FSH）丽申宝75U，3次/周（FSH）pGnRH脉冲IHHIHH治疗方法治疗方法持持续续性性脉脉冲冲式式输输注注GnRH恢恢复复脉脉冲冲节节律律可可以以模模拟拟青青春春发发育育过过程程，使使IHH患患者者第第二二性性征征发发育育，并并获获得得生生育育能能力力，是是最最理理想想、最最符符合合下下丘丘脑脑垂垂体体性性腺腺轴轴生生理理调调节节机机制的治疗方法制的治疗方法PitteloudN,HayesFJ,DwyerA,etal.JClinEndocrinolMetab,2002,87（9）:

4128-4136.u68名IHH男性患者在经过至少2年的GnRH脉冲泵治疗，所有的病人都有睾丸体积增大，出现男性第二性征发育，80%（58人）的患者出现精子生成Delemarre-VanDWH.EurJEndocrinol,2004u在对24名女性IHH的GnRH脉冲治疗的研究中，经过平均约20个周期的治疗，有21名女性共计受孕26次。

LeyendeckerG,JReprodFertil,1983u76例IHH男性患者经过1224个月的GnRH泵治疗，100%患者的FSH、LH水平雄激素升高至正常水平，睾丸体积均明显增大，有82%的患者有精子生成。

PitteloudN,etal.