15章抗帕金森病药PPT格式课件下载.ppt

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抑郁抑郁智能缺陷，严重时痴呆智能缺陷，严重时痴呆发病机制发病机制1.黑质纹状体黑质纹状体DA能神经能神经-胆碱能神经功能失衡学说胆碱能神经功能失衡学说多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，多巴胺能神多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，多巴胺能神经功能减弱经功能减弱，胆碱能胆碱能神经元神经元活性活性相对增强，致使相对增强，致使锥体外系功能亢进，发生震颤麻痹锥体外系功能亢进，发生震颤麻痹正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。

而在帕金森病人中脑的相应量的黑质神经元聚集的部位。

而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。

18F-18F-氟多巴是氟多巴是L-dopaL-dopa的同类化合物，其摄取量可反映突触的同类化合物，其摄取量可反映突触前多巴脱羧酶的活性，从而间接反映黑质多巴胺神经元数目前多巴脱羧酶的活性，从而间接反映黑质多巴胺神经元数目和病情的严重度。

和病情的严重度。

PETPET显示：

显示：

PDPD病人的纹状体区的病人的纹状体区的18F-18F-氟氟多巴的积聚明显较正常人低多巴的积聚明显较正常人低。

纹状体纹状体黑质黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动功能调节运动功能DADAACh（-）（-）（+）（+）DAACh正常人正常人DAACh帕金森病人帕金森病人2.DA的氧化应激的氧化应激-自由基学说自由基学说正常时，正常时，DADA代谢产生代谢产生HH22OO22，需过氧化氢酶等清除需过氧化氢酶等清除老年人，酶的含量活性减少（老年人，酶的含量活性减少（PDPD病人更少），病人更少），HH22OO22在在FeFe3+3+催化下氧自由基生成增加，攻击催化下氧自由基生成增加，攻击DADA能神经元能神经元PD治疗策略治疗策略

（1）增强增强DA能神经的功能：

能神经的功能：

增加增加DA激动激动D2受体受体拟多巴胺药拟多巴胺药左旋多巴左旋多巴Levodopa卡比多巴卡比多巴Carbidopa硝替卡朋硝替卡朋Nitecapone溴隐亭溴隐亭Bromocriptine利修来得利修来得Lisuride培高利特培高利特Pergolide阿扑吗啡阿扑吗啡Apomorphine司来吉兰司来吉兰Selegiline促进促进DA释放释放金刚烷胺金刚烷胺Amantadine

（2）降低中枢降低中枢ACh的作用的作用（3）抑制抑制H2O2、O2-对对DA神经元的损伤神经元的损伤中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药抗氧化剂抗氧化剂苯海索苯海索Benzhexol苯扎托品苯扎托品Benzatropine司来吉兰司来吉兰VitE

（1）拟多巴胺药拟多巴胺药L-多巴多巴左旋酪氨酸左旋酪氨酸酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶L-芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶（AADCAADC）DAMAOCOMT肾脏排出肾脏排出重摄取重摄取硝替卡朋硝替卡朋司来吉兰司来吉兰纹状体纹状体卡比多巴卡比多巴外周外周金刚烷胺金刚烷胺外周外周左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-多巴）多巴）左旋多巴左旋多巴多巴胺多巴胺终止作用终止作用脱羧酶脱羧酶摄取摄取MAOCOMT外源性外源性L-多巴治疗的机制多巴治疗的机制外周外周L-多巴多巴血脑屏障血脑屏障纹状体突触前纹状体突触前DA能神经末梢能神经末梢AADCDA外周外周AADC9595DA治疗作用治疗作用副作用副作用1%1%1%1%体内过程体内过程口服后口服后0.5-2h0.5-2h达高峰，吸收程度受到多种因达高峰，吸收程度受到多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度蛋白饮食等均可降低其生物利用度约约1%1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADCAADC转化成转化成DADA其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障临床应用临床应用各类型各类型PD病人病人,80%症状明显改善，症状明显改善，20%可恢复正常运动可恢复正常运动特点特点11）轻症好，重症差；

年轻好，年老差）轻症好，重症差；

年轻好，年老差22）肌强直和运动障碍好，肌震颤差）肌强直和运动障碍好，肌震颤差33）起效慢，作用持久：

）起效慢，作用持久：

用药用药2233周后才出现体征的改善，周后才出现体征的改善，1166个月后才获得最大疗效。

个月后才获得最大疗效。

仅仅仅仅1%1%左旋多巴进入左旋多巴进入左旋多巴进入左旋多巴进入CNSCNS影响生物利用度影响生物利用度影响生物利用度影响生物利用度外周脱羧形成的多巴胺不能通过血脑屏障外周脱羧形成的多巴胺不能通过血脑屏障外周脱羧形成的多巴胺不能通过血脑屏障外周脱羧形成的多巴胺不能通过血脑屏障外周不良反应外周不良反应外周不良反应外周不良反应L-多巴治疗的缺点：

多巴治疗的缺点：

长期应用长期应用长期应用长期应用中枢症状中枢症状中枢症状中枢症状不良反应不良反应进入脑内进入脑内L-L-多巴不到用量的多巴不到用量的1%1%，在外周形成大量，在外周形成大量DADA

（一）早期反应

（一）早期反应胃肠道反应胃肠道反应（80%）80%）：

厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等机理：

直接刺激胃肠道；

延髓呕吐中枢机理：

延髓呕吐中枢D2受体兴奋受体兴奋体位性低血压（体位性低血压（30%30%）、心律失常）、心律失常机理：

机理：

DADA激动激动DADA、受体；

抑制受体；

抑制NANA释放释放心血管反应心血管反应:

（二）长期反应

（二）长期反应不自主异常运动：

舞蹈症不自主异常运动：

舞蹈症机制：

机制：

DADA受体过度兴奋受体过度兴奋服用服用22年以上发生率达年以上发生率达9090处理：

处理：

DADA受体阻断药受体阻断药“左旋千金藤定碱左旋千金藤定碱”“开开-关现象关现象”：

“开开”时活动正常或几近正常，时活动正常或几近正常，“关关”时突然出现严重帕时突然出现严重帕金森症状，两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活金森症状，两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动动机制：

脑内机制：

脑内DADA储存能力下降储存能力下降处理：

心宁美控释剂；

DADA受体激动药受体激动药MAOMAO抑制药；

调整用药方法抑制药；

调整用药方法精神障碍精神障碍引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等和情感抑郁等机制：

L-dopaL-dopa有可能完全失效有可能完全失效处理：

改用非经典安定药如氯氮平治疗处理：

改用非经典安定药如氯氮平治疗治疗应用治疗应用l应用应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度完全改善的程度l长期服药的效果有较大的个体差异。

服药长期服药的效果有较大的个体差异。

服药6年后，约半年后，约半数病人失效，只有数病人失效，只有25患者仍可获得良好效果患者仍可获得良好效果l据流行病学调查，与未服据流行病学调查，与未服L-dopa的的PD患者比较，服用患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量者明显延长生命时间，提高生活质量药物相互作用药物相互作用（11）VitBVitB66可增强可增强AADCAADC的作用，降低疗效的作用，降低疗效（22）吩噻嗪类、丁苯酰类、利舍平可引起药）吩噻嗪类、丁苯酰类、利舍平可引起药源性源性PDPD，对抗对抗L-dopaL-dopa的作用的作用（33）抗抑郁药、非选择性）抗抑郁药、非选择性MAOMAO抑制药可加重抑制药可加重L-L-多巴的外周不良反应多巴的外周不良反应卡比多巴（卡比多巴（carbidopa）L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶）（包括多巴脱羧酶）抑制外周脱羧作用抑制外周脱羧作用增加疗效，减轻副反应增加疗效，减轻副反应其作用不受其作用不受VitB6干扰干扰卡比多巴卡比多巴L-多巴：

心宁美多巴：

心宁美单用无效单用无效不易通过不易通过血脑屏障血脑屏障苄丝肼苄丝肼L-多巴：

美多巴多巴：

美多巴AA：

单独应用：

单独应用L-dopaL-dopaBB：

L-dopaL-dopa与与carbidopacarbidopa合用合用用法用法:

carbidopacarbidopa与与levodopalevodopa之比之比1:

101:

10合剂：

合剂：

sinemetsinemet司来吉兰：

司来吉兰：

硝替卡朋：

对肠道对肠道MAO-A无效无效选择性选择性MAO-抑制剂，降低纹状体内抑制剂，降低纹状体内DA降解降解增加疗效，减少不良反应，消除增加疗效，减少不良反应，消除“开开-关现象关现象”抗氧化剂，抗氧化剂，保护黑质保护黑质DA神经元神经元：

司来吉兰司来吉兰VitE：

DATATOP方案方案抑制儿茶酚抑制儿茶酚-邻邻-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）提高纹状体提高纹状体L-dopaL-dopa及及DADA与卡比多巴合用，只抑制外周的与卡比多巴合用，只抑制外周的COMTCOMT金刚烷胺：

多种方式加强金刚烷胺：

多种方式加强DA功能功能溴隐亭溴隐亭阿扑吗啡阿扑吗啡利修来得利修来得培高利特培高利特主要激动主要激动D2受体；

受体；

不良反应多；

适用不良反应多；

适用于不能用左旋多巴治疗的病人于不能用左旋多巴治疗的病人促促L-dopaL-dopa进入脑循环进入脑循环其机制可能与阻断兴奋性氨基酸受体有关其机制可能与阻断兴奋性氨基酸受体有关增加增加DADA合成、释放；

减少合成、释放；

减少DADA再摄取再摄取

（2）降低中枢降低中枢ACh的作用的作用l在在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有最有效的药物。

目前抗胆碱药已经降为次要位置效的药物。

目前抗胆碱药已经降为次要位置ll阻断中枢阻断中枢阻断中枢阻断中枢MMMM受体，减弱纹状体中受体，减弱纹状体中受体，减弱纹状体中受体，减弱纹状体中AChAChAChACh的作用，其疗效不如的作用，其疗效不如的作用，其疗效不如的作用，其疗效不如左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴l抗胆碱药对抗胆碱药对轻症患者或轻症患者或L-dopa治疗无效的患者治疗无效的患者仍然非常有效仍然非常有效l抗胆碱药与抗胆碱药与L-dopa合用合用，可使半数以上的患者得到进一步改善，可使半数以上的患者得到进一步改善l抗胆碱药抗胆碱药对抗精神病药引起的对抗精神病药引起的PD也有效也有效苯海索苯海索Benzhexol（安坦）口服易从胃肠道吸收口服易从胃肠道吸收l