药学专业知识抗菌药物.docx

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药学专业知识抗菌药物

抗菌药物基本概念

1.化学治疗

　　用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病。

2.抗菌药

　　对细菌具有抑制或杀灭作用，其包括抗生素和人工合成抗菌药物（喹诺酮类、磺胺类等）。

3.抗生素

指某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。

抗生素的生产除了从微生物的培养液提取以外，还用半合成或合成法制造。

4.抗菌谱

　　每种药物抑制或杀灭病原菌的范围称为抗菌谱。

仅作用于单个菌种或某些菌属的称窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核杆菌有效；抗菌谱广泛者称广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，不仅对革兰阳性菌和革兰阴性菌有抗菌作用。

而且对衣原体、支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。

5.抗菌活性

　　指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。

可采用体外和体内两种方法定量测定抗菌活性。

能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低抑菌浓度（MIC）；能够杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%供试微生物）的最低浓度称为最低杀菌浓度（MBC）。

最低抑菌浓度或最低杀菌浓度对临床用药具有指导作用。

6.化疗指数

　　评价药物的安全性，通常用某药的动物半数致死量（LD50）与病原体感染动物的半数有效量（ED50）的比值来表示，此比值称化疗指数。

化疗指数越大，表示该药的疗效越好，毒性越小。

但并不是绝对的，仅从评价药物的安全性的确切性方面而言，安全系数（LD50/ED50）及安全界限（LD1/ED99）较化疗指数更具临床价值。

7.抗菌后效应（PAE）

　　当抗菌药物与细菌接触一短暂时间后，药物浓度即逐渐下降，低于最小抑菌浓度，或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。

抗菌药物的主要作用机制

根据抗菌药物对细菌结构及功能的干扰环节不同，其作用机制可分为：

1.抑制细菌细胞壁合成，如β-内酰胺类、万古霉素等。

2.抑制细胞膜功能，主要包括两性霉素B、多黏菌素和制霉菌素等。

3.抑制或干扰细菌细胞蛋白质合成，抑制蛋白质合成的抗生素主要有氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素类等。

氨基糖苷类、四环素类抗生素各自结合到细菌核糖体70S的30S亚基，氯霉素、克林霉素、大环内酯类作用于50S亚基上，分别作用于细菌蛋白质合成过程中的起始阶段、肽链延长阶段和终止阶段。

四环素类阻止活化氨基酸和tRNA的复合物与30S上的A位结合，氯霉素、克林霉素抑制肽酰基转移酶，大环内酯类抑制移位酶，阻止了肽链的延长，氨基糖苷类既抑制始动复合物的形成，还阻止终止因子与A位结合，使已形成的肽链不能从核糖体上释放，核糖体循环受阻，从而抑制蛋白质合成。

4.抑制DNA、RNA的合成，抑制核酸合成的抗生素主要有喹诺酮类、乙胺嘧啶和利福平、磺胺类及其增效剂等。

喹诺酮类抗菌药物是有效的核酸合成抑制剂，其抑制DNA回旋酶（拓扑异构酶Ⅱ），抑制敏感细菌的DNA复制和mRNA的转录，从而导致细菌死亡。

磺胺类药物为对氨基苯甲酸（PABA）的类似物，可与其竞争二氢叶酸合成酶，阻碍叶酸的合成。

利福平能抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。

核酸类似物如齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷等抑制病毒DNA合成的必需酶，终止病毒核酸复制。

细菌的耐药性

耐药性又称抗药性，是细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失。

1.耐药性产生机制

⑴产生灭活酶。

耐药菌可产生多种多样灭活酶，改变药物的化学结构，使药物失去抗菌作用，灭活酶主要有2类：

①水解酶，如肽酶。

金葡菌对青霉素及头孢菌素耐药后，产生了裂解其结构中的β-内酰胺环的β-内酰胺酶。

大量或过量的β-内酰胺酶的产生是临床常见致病菌产生耐β-内酰胺类抗生素的主要机制之一。

②钝化酶，如乙酰转移酶和磷酸转移酶等。

对氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性菌，可产生多种钝化酶，使氨基糖苷类抗生素的-OH或-NH2结合上乙酰基、磷酸基等使抗菌活性降低。

钝化酶位于胞浆外间隙，氨基糖苷类抗生素被其钝化后，就不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而产生耐药性。

⑵改变靶部位。

抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。

若此部位发生结构上或位置上的改变，则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药。

⑶增加代谢拮抗物。

磺胺药与金葡菌接触后，后者使对氨基苯甲酸（PABA）的产量可增加20～100倍，高浓度的PABA与磺胺药竞争二氧叶酸合成酶时占优势，从而使金葡菌产生抗药性。

⑷改变通透性。

细菌通过各种途径使药物不易进入菌体细胞外膜，而对青霉素等有天然屏障作用。

⑸加强主动流出系统。

大肠杆菌、金葡菌、绿脓杆菌、空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统。

细菌对四环素的耐药原因之一是其外膜的电荷改变的结果，使药物在菌体外膜聚集减少，胞内药物排除增多。

抗菌药物的合理选用以及联合应用

1.抗菌药的联合应用

⑴目的：

发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；延缓或减少耐药性的产生；对混合感染或不能作细菌学诊断的病例联合用药可扩大抗菌范围。

⑵适应证：

病因未明的严重感染；单一抗菌药不能有效控制的混合感染；长期用药可能产生效果。

抗菌药物大概可分4类：

Ⅰ类：

繁殖期或速效杀菌剂，如β-内酰胺类等；

Ⅱ类：

静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多黏菌素类等，对静止期、繁殖期细菌都有杀菌作用；

Ⅲ类：

速效抑菌剂，如四环素类、林可霉素类、氯霉素与大环内酯类等；

Ⅳ类：

慢效抗菌剂，如磺胺类等。

Ⅰ类可Ⅱ类合用或获得增强作用；Ⅰ类和Ⅲ类合用可能出现疗效的拮抗作用；其他类合用多出现相加或无关作用。

青霉素G（苄青霉素，苄西林，青霉素G）

[药动学]青霉素口服约1/3可经肠道吸收，其余可被胃酸及消化酶破坏。

青霉素肌注吸收完全，15～30min可达到最高血药浓度，青霉素的血清蛋白结合率约为60%，吸收后体内分布广，能分布到全身，肝、肾、肠、皮肤等组织内浓度较高，也可进入胆汁、浆膜腔、胎儿血液循环。

青霉素相对脂溶性低，进入宿主细胞量少，房水和脑脊液含量也较低，但脑膜炎症时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可略提高，能达到有效浓度，临床可用于治疗肺炎球菌和脑膜炎球菌引起的脑膜炎。

青霉素99%以原形迅速经尿排泄。

丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用能提高青霉素的血药浓度，延长半衰期。

[作用机制]β-内酰胺环与抗菌活性有关，而噻唑环与过敏反应有关。

青霉素与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后，青霉素的β-内酰胺环抑制PBPs中转肽酶的交叉联结反应，阻碍细胞壁黏肽生成，使细胞壁缺损；另外青霉素还可增加细菌的自溶酶活性，从而使细菌体破裂死亡，属繁殖期杀菌剂。

[抗菌作用]青霉素对敏感的革兰阳性球菌和杆菌、革兰阴性球菌、螺旋体有强大的杀菌作用。

革兰阳性球菌包括溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金葡菌和厌氧的阳性球菌。

但对青霉素耐药的金葡菌、肺炎链球菌、肠球菌不敏感。

革兰阴性球菌主要有脑膜炎奈瑟球菌，对青霉素高度敏感，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。

革兰阳性杆菌中的白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、真杆菌属丙酸杆菌均对青霉素敏感。

螺旋体中梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋菌对青霉素高度敏感。

青霉素对病毒、支原体、立克次体、真菌无效，对大多数革兰阴性杆菌不敏感。

[临床应用]

1.链球菌感染。

A组溶血性链球菌引起的咽炎、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、肺炎、产褥热、败血症及猩红热。

B组溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌和粪链球菌引起的呼吸道感染、脑膜炎、心内膜炎、败血症等。

2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎。

在脑膜出现炎症时，对青霉素的通透性增加，大剂量（1000万～2000万U，分4次滴注）青霉素有效.

3.螺旋体引起的感染。

青霉素治疗钩端螺旋体病、梅毒回归热、放线菌病等，除早期轻症外，应采用大剂量治疗。

4.革兰阳性杆菌引起的感染。

用青霉素治疗破伤风、白喉、炭疽病时应同时加用相应的抗毒素，因其对杆菌产生的外毒素无效。

青霉素与丙磺舒竞争肾小管的分泌，对青霉素有增效作用；与抑菌药四环素、氯霉素和大环内酯类合用有拮抗作用，因为青霉素为繁殖期杀菌药，抑菌药使细菌繁殖受阻，从而青霉素不能充分发挥作用，应避免此类联合用药。

[不良反应]青霉素毒性小，除局部刺激外，主要是过敏反应。

1.局部刺激。

肌注常引起局部刺激，如疼痛、红肿、硬结。

钾盐轻，钠盐重。

2.过敏反应。

为青霉素最常见最严重的反应，发生率在5%～10%.常见的过敏反应表现为药热、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等，停药后可自行消失。

严重的过敏性休克发生率约1/10000左右，其症状表现为喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、抽搐和昏迷等，如不及时抢救，可危及生命。

偶尔可发生血清病样反应。

3.治疗梅毒和钩端螺旋体病时，可能发生赫氏反应，表现为寒战、发热、喉痛、头痛、心动过速等，症状加重，危及生命，可能为杀灭大量螺旋体后释放的物质所致。

半合成青霉素

1.耐酸青霉素类侧链R1由苯氧烷基取代而成，主要有青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林（苯氧乙基青霉素）、丙匹西林（苯氧丙基青霉素），抗菌谱与青霉素相同，耐酸，可口服。

与青霉素口服相同剂量时，青霉素V较其血药浓度高2～5倍，但不耐酶，抗菌活性不及青霉素，不宜用于严重感染。

临床主要用于革兰阳性球菌引起的轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染，及风湿热的预防。

2.抗金葡菌青霉素类　主要有甲氧西林（新青T，甲氧苯青霉素）、苯唑西林（苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ）、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（乙氧萘青霉素）等品种，临床常用为苯唑西林。

氟氯西林因其侧链为苯基异恶唑，此基团增大了空间位阻，保护了β-内酰胺环，使其不易水解，故耐酸，耐酶，可口服。

苯环上的卤素可提高血药浓度，增强了空间活性。

这类主要用于耐药金葡菌引起的各种感染。

3.氨苄西林类　本类药物化学结构特点为在青霉素酰胺基的苄基上的一个氢被极性大的亲水基团如氨基、羧基、磺基及脲基（酰脲类）所取代，增大了对革兰阴性杆菌细胞壁外脂多糖的穿透力，影响革兰阴性菌细胞肽聚糖合成，其作用比青霉素强，除对革兰阳性菌有杀灭作用以外，对革兰阴性菌也有杀灭作用，扩大了青霉素的抗菌谱和临床应用，故曾称广谱青霉素。

耐酸，可口服，但都对β-内酰胺酶不稳定，对耐药金葡菌无效。

此类药有氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄青霉素）、匹氨西林等品种，其特点为广谱，对革兰阳性细菌的抗菌作用不及青霉素，对革兰阴性杆菌如流感杆菌、大肠杆菌、变性杆菌、沙门菌和草绿色链球菌的作用较强，但已有不少耐药菌，对克雷伯菌和绿脓杆菌无效。

氨苄西林为临床上常用的品种，口服2h血药浓度达峰值，经肾排泄，丙磺舒延缓其排泄。

临床上主要用于大肠杆菌、变形杆菌及非溶血性链球菌等引起的尿路感染；流感杆菌及肺炎双球菌等引起的呼吸道感染；伤寒沙门菌及志贺菌等引起的胆道和肠道感染，脑膜炎双球菌、肺炎球菌及流感杆菌引起的脑膜炎等。

但因耐药菌株日益增多，故对重症革兰阴性杆菌感染病因未明者不宜单独应用。

阿莫西林为对位羟基氨苄西林，口服吸收好，生物利用度大于90%，血药浓度为口服同等剂量氨苄西林的2倍。

治疗支气管炎和肺炎疗效较氨苄西林好。

对幽门螺旋杆菌作用较强，也可用于消化性溃疡和胃炎的治疗。

4.抗绿脓杆菌青霉素

⑴羧基青霉素。

主要有羧苄西林、替卡西林（羧噻吩青霉素）等，这类抗生素特点为对绿脓杆菌有效，对变性杆菌有较强的抗菌活性，对厌氧菌有一定作用。

羧苄西林不耐酸，不耐酶，口服不吸收，需注射给药。

临床用于绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌引起的尿路感染、肺部感染、胸膜腔感染、败血症、胆道感染等。

⑵磺基青霉素。

主要为磺苄西林。

磺苄西林口服不吸收，肌注后胆汁药物浓度为血药浓度的3倍，尿中浓度更高。

抗菌谱同羧苄西林，主要用于治疗泌尿道、生殖道和呼吸道