癌症早筛行业深度研究.docx

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癌症早筛行业深度研究

癌症早筛行业深度研究：

从技术角度看早筛，液体活检乘风破浪

报告综述

癌症早筛风口来临，液体活检奠定技术基础。

根据CA期刊近期发布的全球最新癌症统计数据，2020年中国癌症新发病例457万例，死亡病例300万例，发病人数和死亡人数均位居全球第一。

由于肿瘤的早期发现可以进行提前干预，明显降低死亡率、延长生存期，因此癌症早期筛查具有非常重要的意义。

根据现有筛查指南推荐，目前癌症筛查方式主要分为影像学筛查、内镜筛查及肿瘤标志物筛查三种类型，存在侵入性强、灵敏度差、依从性低等缺陷。

液体活检是指通过血液、唾液、尿液等体液对癌症进行检测诊断的技术，具有无创、高效、准确等优点，我们认为，液体活检技术的出现，可以解决传统癌症筛查存在的痛点，为癌症早期筛查奠定技术基础。

技术关键在于靶标类型选择，ctDNA甲基化优势明显。

一般而言，液体活检的肿瘤来源生物标志物主要包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体、微小核糖核酸（miRNA）等，不同靶标类型具有不同的检测特点。

其中ctDNA是直接来自于肿瘤细胞或者循环肿瘤细胞的片段化DNA，在癌症早期检测的敏感性相对更高，是目前市场上应用最为广泛的靶标类型。

关于ctDNA的相关研究聚焦在甲基化、碱基突变、拷贝数变异三个方向，其中ctDNA甲基化兼顾信号丰度和信号强度，与其他指标相比具有明显优势。

甲基化检测手段包括限制性内切酶、亲和富集、亚硫酸氢盐三种样本预处理方式，其中基于亚硫酸盐的预处理来进行甲基化检测的技术最为成熟，是当前的主流技术手段。

关注核心技术指标，为癌症早筛提供评价标准。

灵敏度和特异性是现阶段衡量早筛产品性能的核心参数，其中灵敏度代表产品对患者的检出能力水平，特异性代表产品对健康人群的排除能力水平，基于灵敏度和特异性的ROC曲线是癌症早筛产品的核心评价体系。

从灵敏度和特异性角度看，结直肠癌、肝癌等单癌种早筛产品已经走向成熟，泛癌种早筛产品的提升空间较大，其性能受检测癌种数影响。

阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）同样非常关键，提升PPV和NPV，可以减少“误诊”事件的发生，保障受检人群对早筛产品的信任度，为早筛产品实现商业化奠定基础。

我们认为，癌种早筛产品检测性能的评判不能仅仅专注于某个单一指标，而是需要结合多个参数，分癌种、分癌症期数进行综合评估。

开篇序言

近年来随着发病率的不断升高，肿瘤已经成为全球第一大杀手。

据CA数据显示，2020年全球新发癌症1929万病例，新增死亡996万病例，其中，中国新发癌症457万病例，新增死亡300万病例，发病人数和死亡人数位居全球第一。

癌症早期筛查（简称癌症早筛）是指借助于快速、简便、有效的方法，从大量无症状的“健康”人群中筛选出肿瘤高危群体或者肿瘤阳性患者的过程。

癌症早筛对应肿瘤“三早预防（早筛查、早发现、早治疗）”中的早期发现环节，是早期发现癌症和癌前病变的重要途径，在肿瘤发现、治疗的整个周期中发挥着至关紧要的作用。

传统癌症筛查的手段主要集中在影像学筛查（彩超、CT、核磁等）、内镜筛查（胃镜、肠镜等）、肿瘤标志物筛查（PSA、AFP等），存在侵入性强、灵敏度差、依从性低等缺陷。

液体活检技术，也被称为肿瘤无创诊断技术，是指通过血液、唾液、尿液等体液对癌症进行诊断的技术，具有无创、高效、准确等优点。

随着液体活检技术的发展和成熟，癌症早筛市场有望从早期探索阶段进入高速成长阶段。

刚刚过去的2020年，Illumina以80亿美金收购全球早筛龙头公司Grail，ExactSciences以21.5亿美金收购液体活检明星企业Thrive，在中国市场，根据动脉网统计，2020年共有16家布局癌症早筛业务的企业完成17笔融资，累积融资约为63亿人民币。

随着中国癌症早筛代表企业燃石医学、泛生子、诺辉健康的陆续上市，癌症早筛行业成为资本市场近期关注的重点之一，安信证券医药研究团队紧追投资热点，长期深度观察癌症早筛行业并筹划系列研究报告，本篇报告为该系列第一篇（技术篇），将从癌症早筛技术角度展开研究，重点探讨以下问题：

1、传统癌症筛查手段存在什么痛点？

2、基于液体活检的癌症早期筛查技术有哪些？

3、如何评价一款癌症早筛产品的检测能力？

1.癌症早筛风口来临，液体活检奠定技术基础

1.1.肿瘤成为全球最大杀手，现有筛查技术存在明显缺陷

1.1.1.肿瘤发病率逐年升高，成为全球最大杀手

肿瘤发病率逐年升高，成为全球最大杀手。

2021年2月4日，CA期刊（CA：

ACancerJournalforClinicians）发布全球最新癌症统计数据，2020年全球癌症新发病例1929万例，其中新发人数排名前十的癌症分别是：

乳腺癌226万、肺癌220万、结直肠癌193万、前列腺癌141万、胃癌109万、肝癌91万、宫颈癌60万、食管癌60万、甲状腺癌59万、膀胱癌57万，其占比分别为：

11.7%、11.4%、10.0%、7.3%、5.6%、4.7%、3.1%、3.1%、3.0%、3.0%，其中乳腺癌取代肺癌成为全球第一大高发癌种。

2020年全球癌症死亡病例996万例，其中死亡人数位居前十的癌症分别是:

肺癌180万、结直肠癌94万、肝癌83万、胃癌77万、乳腺癌68万、食管癌54万、胰腺癌47万、前列腺癌38万、宫颈癌34万、白血病31万，其占比分别：

18.0%、9.4%、8.3%、7.7%、6.9%、5.5%、4.7%、3.8%、3.4%、3.1%，总体死亡率极高，其中肺癌死亡病例远超其他类型癌症，位居死亡人数首位。

中国癌症成为第一大死因，发病人数和死亡人数位居全球第一。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）在2019年的估计，全球范围内（183个国家）年龄小于70岁的人群中，有57个国家癌症已经成为第一大死因，有55个国家癌症成为第二大死因。

在中国，癌症已经成为第一大死因，2020年，中国癌症新发病例457万例，占全球23.7%，中国癌症死亡病例300万例，占全球30.0%，发病率、死亡率均位居全球第一。

1.1.2.现有筛查技术存在明显缺陷，迫切需要技术革新

癌症的早期发现可以进行提前干预，明显降低死亡率、延长生存期，因此癌症早期筛查具有非常重要的意义。

目前有明确早期筛查指南的肿瘤只有结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌，其他癌种都属于推荐筛查指南。

根据现有筛查指南推荐，癌症筛查方式主要分为影像学筛查、内镜筛查及肿瘤标志物筛查三种类型。

1）影像学筛查：

是指借助于各种成像技术，对人体内部结构和器官形成清晰的影像，进而判断生理功能状况及病理变化，确定是否有癌变发生。

目前广泛采用影像学筛查手段的癌症为乳腺癌、肺癌。

乳腺癌筛查主要面向40岁-70岁女性群体，推荐筛查方式为超声、乳腺钼靶，主要缺陷在于对致密型乳腺、近胸壁肿块的显示不佳，且有放射性损害，检测频次过高可能会发生癌变。

肺癌筛查主要面向50岁-74岁人群，推荐筛查方式为低剂量螺旋CT、常规X线胸片，主要缺陷在于存在滞后性，较难发现早期癌变。

2）内镜筛查：

是指借助于先进的光学仪器，从体外经过自然管道进入到体内，检测体内是否有异变发生。

目前广泛采用内镜筛查手段的癌症是结直肠癌、胃癌。

结直肠癌筛查主要面向50岁以上人群，推荐筛查方式为结直肠镜；胃癌筛查主要面向40岁以上人群，推荐筛查方式为胃镜。

结直肠镜和胃镜可以实现体内可视化，具有极高的检测灵敏度，可以作为诊断结直肠癌和胃癌的金标准，其主要缺陷在于医疗资源有限（具备内镜检测能力的医院数量较少），同时检测过程存在较大不适感，患者依从性较低。

3）肿瘤标志物筛查：

肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现而增加的特定物质，例如抗原、酶、受体、激素、特异性蛋白等成分，通过免疫学、生物学等方法可以快速检测这些物质的变化，进一步确定人体内是否有肿瘤异变。

目前广泛采用肿瘤标志物筛查手段的癌症是前列腺癌、肝癌。

前列腺癌筛查主要面向45岁以上男性群体，推荐筛查手段为PSA肿瘤标志物检测；肝癌筛查主要面向40岁以上人群，推荐筛查方式为AFP肿瘤标志物检测。

尽管PSA、AFP等肿瘤标志物的检测在临床中应用广泛，但是普遍存在灵敏度、特异性不足等问题。

现有筛查手段存在较大局限性，迫切需要技术革新。

根据前十大高发癌种的筛查指南来看，无论是影像学筛查、内镜筛查还是肿瘤标志物筛查，均存在较大缺陷。

影像学筛查中常用手段包括超声、X射线、CT、MRI、气钡双重对比造影等，其局限性主要体现在需要肿瘤达到一定体积大小后才能检测，存在明显滞后性，同时影像检测伴随辐射，不能作为实时检测手段，频繁检测有一定的致癌风险；内镜筛查常用手段包括胃镜、结直肠镜、膀胱镜等，其局限性主要体现在检测范围有限，检测价格昂贵，检测时会让人体产生不适并可能引发交叉感染；肿瘤标志物筛查常用手段包括PSA检测、PG检测、AFP检测，其局限性主要体现在准确率较低，特异性不足，假阴性率及假阳性率偏高。

1.2.液体活检技术应运而生，为肿瘤早期发现提供全新思路

液体活检技术为肿瘤早期发现提供新思路。

液体活检技术，也被称为无创诊断技术，是指通过血液、唾液、尿液等体液对疾病进行诊断的技术。

1997年，卢煜明等在国际著名医学期刊《柳叶刀》上发布的文章中表明孕妇的血浆内存有较高浓度的胎儿DNA，可用于唐氏综合征的无创产前诊断（NIPT）。

2015年，液体活检被《麻省理工大学科技评论》评选为“十大突破技术”。

近些年来，液体活检技术被再次延伸至肿瘤学相关研究，广泛应用于肿瘤的早期筛查、伴随诊断、个体化治疗、预后监测等众多领域。

与现有癌症筛查技术对比，液体活检技术用于癌症早筛具有以下优点：

1）无创：

液体活检的检测样本通常为血液、唾液、尿液等体液，取样过程方便快速，对人体的侵入性较低，依从性良好。

2）高效：

检测过程操作简单，对医疗资源的依赖性较低，样本可及性高，方便进行多次取样，检测周期通常在1-2周。

3）准确：

与传统筛查手段相比，灵敏度和特异性显著提升，同时可以评估整体的肿瘤情况，真正实现肿瘤的早期发现。

2.技术关键在于靶标类型选择，ctDNA甲基化优势明显

2.1.液体活检技术应用的关键在于靶标类型选择

液体活检技术应用的关键在于靶标类型选择。

一般而言，液体活检的肿瘤来源生物标志物主要包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体、微小核糖核酸（miRNA）等，不同靶标类型具有不同的检测特点。

循环肿瘤细胞（CTCs）：

原发灶或转移灶脱落进入外周血的肿瘤细胞，具有更强的流动性和侵袭性，更易粘附于血管壁进而穿透，最终产生远处转移。

由于CTCs的完整性，因此可提供关于肿瘤形态或蛋白表达的信息。

循环肿瘤DNA（ctDNA）：

坏死或凋亡的细胞释放到血液中的DNA，被称为循环游离DNA（circulatingfreeDNA，cfDNA），而在肿瘤患者的血液中，一部分cfDNA来自死亡的肿瘤细胞，这部分DNA被定义为循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）。

外泌体：

一种细胞原性的囊泡，其内含有蛋白质和miRNA等遗传物质，通过对肿瘤性外泌体的检测分析可以得到肿瘤细胞的相关信息。

微小核糖核酸（miRNA）：

一类内源性的具有调控