201X抗磷脂综合征诊断和治疗指南.docx

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201X抗磷脂综合征诊断和治疗指南

抗磷脂综合征诊断和治疗指南

中华医学会风湿病学分会

1概述

抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（antiphospholipidantibody，aPL），上述症状可以单独或多个共同存在。

APS可分为原发性APS和继发性APS，继发性APS多见于系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿关节炎（RA）等自身免疫病（悉尼标准建议不用原发性和继发性APS这一概念，但目前的文献多仍沿用此分类）。

此外，还有一种少见的恶性APS（catastrophicAPS），表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。

原发性APS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因索有关。

多见于年轻人，男女发病比率为1：

9，女性中位年龄为30岁。

2临床表现

2.1动、静脉血栓形成：

APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及，见表1。

APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。

静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。

动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。

肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会弓l起缺血性坏疽，年轻人发生脑卒中或心肌梗死应排除原发性APS可能。

表1APS血栓的临床表现

累及血管临床表现

静脉肢体深静脉血栓

脑中枢静脉窦血栓

肝脏小静脉肝肿大，转氨酶升高

大静脉Budd-chiari综合征

肾脏深静脉血栓

肾上腺中央静脉血栓；出血、梗死，艾迪生病

肺肺血管栓塞；毛细血管炎；肺出血；

肺动脉高压

大静脉上/下腔静脉综合症

皮肤网状青斑；皮下结节

眼视网膜静脉血栓

动脉肢体缺血性坏死

脑大血管脑卒中；短暂性脑缺血发作；Sned-don

综合征

小血管急性循环衰竭；心脏停搏

慢性心肌肥厚；心律失常；心动过缓

肾脏大血管肾动脉血栓；肾梗死

小血管神血栓性微血管病

肝脏肝梗死

主动脉主动脉弓主动脉弓综合症

腹主动脉附壁血栓

皮肤指端坏死

眼视网膜动脉和小动脉血栓

2.2产科表现：

胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。

典型的APS流产常发生于妊娠10周以后，但亦可发生得更早，这与抗心磷脂抗体（anticardiolipinantibody，aCL）的滴度无关。

APS孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板减少，即HELLP综合征。

2.3血小板减少：

是APS的另一重要表现。

2.4APS相关的肾病：

主要表现为肾动脉血栓／狭窄、肾脏缺血坏死、肾性高血压、肾静脉的血栓、微血管的闭塞性肾病和相关的终末期肾病统称为APS相关的肾病。

2.5其他：

80％的患者有网状青斑，心脏瓣膜病变是晚期出现的临床表现，严重者需要做瓣膜置换术。

此外，APS相关的神经精神症状包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、吉兰-巴雷综合征、一过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。

3实验室检查

3.1aPL的血清学检查

3.1.1狼疮抗凝物（LA）：

LA是一种IgG／IgM型免疫球蛋白。

作用于凝血酶原复合物（Xa、Va、Ca2+及磷脂）以及Tenase复合体（因子IXa、Ⅷa、Ca2+及磷脂），在体外能延长磷脂依赖的凝血试验的时间。

因此检测LA是一种功能试验，有凝血酶原时间（PT）、激活的部分凝血活酶时间（APTT）、白陶土凝集时间（KCT）和蛇毒试验，其中以KCT和蛇毒试验较敏感。

3.1.2aCL：

目前标准化的榆测方法是以心磷脂为抗原的间接酶联免疫吸附试验（ELISA）法，国际上对IgG和IgM型的aCL的检测结果的表述单位为GPL（1μg/ml纯化的IgG型aCL的结合抗原活性）和MPL（1ug/ml纯化的IgM型aCL的结合抗原活性）。

3.1.3抗β2-糖蛋白l（β2-GPl）抗体：

用纯化的β2-GPI为抗原的ELISA法检测抗β2-GPl抗体，该抗体与血栓的相关性比aCL强，假阳性低，对诊断原发性APS的敏感性与aCL相近。

3.1.4其他：

如血、尿常规，红细胞沉降率（ESR），肾功能等常规检查，此外检查抗核抗体、抗可溶性核抗原（ENA）抗体和其他自身抗体以排除其他结缔组织病。

3.2其他检查

3.2.1超声检查：

血管多普勒超声有助于外周动、静脉血栓的诊断；M型超声、切面超声则有助于心瓣膜结构和赘生物的检测；B超还可监测妊娠中、晚期胎盘功能和胎儿状况。

3.2.2影像学检查：

影像学检查对血栓评估最有意义，动静脉血管造影可显示阻塞部位，磁共振成像（MRI）有助于明确血栓大小和梗死灶范围。

3.2.3组织活检：

皮肤、胎盘和其他组织活检表现为血管内栓塞形成，一般无淋巴细胞或白细胞浸润，同样肾活检也表现为肾小球和小动脉的微血栓形成。

4诊断要点

原发性APS的诊断主要依靠临床表现和实验室检查，还必须排除其他自身免疫病和感染、肿瘤等疾病引起的血栓。

至今国际上无统一的诊断标准。

4.1分类标准：

目前诊断APS最常用的分类标准，见表2，抗β2-GPl抗体已被列入2006年悉尼标准。

悉尼APS分类标准为了提高诊断特异性，对血栓和病态妊娠的临床表现进行了定义：

血管栓塞需影像学的依据，如为小血管的栓塞，组织学还必须证实血管壁附有血栓，但没有显著炎症反应；对于病态妊娠有了明确的定义，同时要排除母亲解剖，激素异常及双亲染色体异常。

表22006年悉尼国际APS会议修订的分类标准

诊断APS必须具备下列至少l项临床标准和l项实验室标准a

临床标准

1血管栓塞b

任何器官或组织发生1次以上c的动脉、静脉或小血管血栓d，血栓必须被客观的影像学或组织学证实。

组织学还必须证实血管壁附有血栓，但没有显著炎症反应

2病态妊娠

①发生1次以上的在l0周或10周以上不可解释的形态学正常的死胎，正常形态学的依据必须被超声或被直接检查所证实，或②在妊娠34周之前因严重的子病或先兆子痫或严重的胎盘功能不全e所致1次以上的形态学正常的新生儿早产，或③在妊娠I0周以前发生3次以上的不可解释的自发性流产.必须排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常

实验室标准f

1血浆中出现LA，至少发现2次，每次间隔至少12周

2用标准ELISA在血清中检测到中-高滴度的IgG／IgM类aCL抗体（IgG型aCL>40GPL；IgM型aCL>40MPL；或滴度>99的百分位数）；至少2次，间隔至少12周

3用标准ELISA在血清中检测到IgG／IgM型抗β2-GPI抗体，至少2次.间隔至少12周（滴度>99的百分位数）

注：

aAPS的诊断应避免临床表现和aPL阳性之问的间隔<12周或>5年年。

b当共存遗传性或获得性引起血栓的因素时也能诊断APS，但应注明（A）存在；（B）不存在其他引起血栓的因素。

危险因素包括：

年龄（男性>55岁，女性>65岁）；存在已知的心血管危险因素（如高血压、糖尿病、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低、胆固醇降低、吸烟、心血管病早发的家族史、体质量指数≥30kg／m2、微量门蛋白尿、肾小球滤过率<

60ml／min）、遗传性血栓倾向、口服避孕药、肾病、恶性肿瘤、卧床和外科手术。

因此，符合APS分类标准的患者应该按照血栓发生的原因分层。

c过去发生的血栓可以认为是1项临床标准，但血栓必须是经过确切的诊断方法证实的，而且没有其他导致血栓的病因。

d浅表静脉血栓不包括在临床标准中。

e通常可普遍接受的胎盘功能不全包括以下4个方面：

①异常或不稳定的胎儿监护试验.如：

非应激试验阴性提示有胎儿低

氧血症；②异常的多普勒流量速度波形分析提示胎儿低氧血症，如：

脐动脉舒张末期无血流状态；③羊水过少，如：

羊水指数≤5cm；④出生体质量在同胎龄儿平均体质量的第lO个百分位数以下。

f强烈推荐研究者对APS患者进行分型：

I，l项以上（任意组合）实验室指标阳性；Ⅱa，仅LA阳性；IIb，仅acL阳性；Ⅱc，仅抗β2一GPI抗体阳性

4.2鉴别诊断：

单从临床表现或实验室检查很难确诊原发性APS。

一

个有中高滴度aCL或LA阳性的患者，并有以下情况应考虑APS可能：

①无法解释的动脉或静脉血栓；②发生在不常见部位的血栓（如肾或肾上腺）；③年轻人发生的血栓；④反复发生的血栓；⑤反复发作的血小板减少；⑥发生在妊娠中晚期的流产。

静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶

Ⅲ缺陷症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别。

动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。

需要注意的是aPL的出现并不一定发生血栓，约12％的健康人中可以出现IgG或IgM类aCL抗体阳性。

梅毒和艾滋病、Lyme病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93％、39％、20％、20％的aPL阳性率。

一些药物如酚噻嗪、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁、普萘洛尔和口服避孕药也可以诱导出aPL；另外，有一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗β2一GPl抗体阳性。

5治疗方案及原则

5.1一般原则

对原发性APS的治疗主要是对症处理、防止血栓和流产再发生。

一般不需用激素或免疫抑制剂治疗，除非对于继发性APS,如继发于SLE或伴有严重血小板减少（<50x109/L）或溶血性贫血等特殊情况。

抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓患者。

或抗体阳性又有反复流产史的孕妇。

对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗，见表3。

常用抗凝药物用法如下。

表3APS伴中～高滴度aPL患者的治疗方案

临床情况治疗

无症状不治疗，或阿司匹林75mg/d

可疑血栓阿司匹林75mg/d

反复静脉血栓华法令，国际标准比率（INR）2.0-3.0，无限期

动脉血栓INR3.0，无限期

初次妊娠不治疗，或阿司匹林75mg/d

单次流产，<10周不治疗，或或阿司匹林75mg/d

反复流产，或10周以后流产，无血栓妊娠全过程及产后6-12周小剂量肝素（5000U，每日2次）

反复流产，或10周以后流产，血栓形成妊娠全过程肝素治疗，产后用华法令

网状青斑不治疗，或阿司匹林75mg/d

血小板>50x109/L不治疗

血小板<50x109/L泼尼松1~2mg/kg

注：

参考LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome（Kelley风湿病学第8版）

5.1.1肝素及低分子量肝素（LMWH）：

肝素是未分层的混合物，相对分子质量在3000～57000，LMWH是指用化学和酶学方法将肝素裂解并提纯的一组相对分子质量在4000～6000的葡胺糖。

LMWH与肝素相比有以下特点：

①半衰期长，肝素为1h（0.4～2.5h），而LMWH是它的2倍；②抗血栓的作用强，而抗凝作用弱；③对血小板作用小；④不易引起骨质疏松。

近年来肝素用量趋小剂量化，成人每日用量<15000U。

临床上静脉或皮下注射使用。

LMWH可以皮下注射。

剂量为2500～3000U，一般每日1次；剂量较大时亦可1次/12h。

监测肝素治疗的实验室指标，通常用APTT，使肝索剂量控制在健康对照的1.5～2.0倍为宜。

肝素过量引起出血，可以用鱼精蛋白中和，1mg鱼精蛋白可中和100U肝素，鱼精蛋白宜缓慢滴注。

5.1.2华法令：

华法令的抗凝机制是抑制维生素K依赖的凝血因子的合成，因此由华法令过量引起的出血