工艺验证培训课件PPT格式课件下载.ppt

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4GMP对工艺验证的要求对工艺验证的要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

续的验证状态。

5GMPGMP对对工艺验证工艺验证的要求的要求第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符装符合设计标准；

合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

设计标准；

（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

6GMPGMP对对工艺验证工艺验证的要求的要求第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。

生产工艺在使用规定的当验证其常规生产的适用性。

生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

用途和注册要求的产品。

理解：

1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生产。

产。

2.生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。

生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。

3.目标：

保持持续的验证状态，能够始终生产出符合目标：

保持持续的验证状态，能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

预定用途和注册要求的产品。

7GMPGMP对对工艺验证工艺验证的要求的要求第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。

必要时，还应当经药品监督管理部门进行确认或验证。

必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

批准。

第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。

首次第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。

首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。

关键的生产工艺和操作规程应当定期进确认或再验证。

关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

行再验证，确保其能够达到预期结果。

8为什么工艺验证因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工艺验证。

因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。

不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品和废品因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产不是为监管机构，不仅为产品质量，而是为生产商自身：

持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生产。

9什么时候什么时候工艺验证工艺验证？

首次验证，当引入新的产品变更后的验证：

当现有的产品，现有工艺从一个生产线、生产车间或工厂转移到其它的生产线，生产车间或工厂时-技术转移当产品批量发生变更时当关键工艺变更，关键工艺参数变更，关键设备等等变更是否需要工艺验证：

是否需要工艺验证：

应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系统和综合评估之上！

统和综合评估之上！

应建立在法规要求上（应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！

变更技术指南）！

10工艺验证工艺验证流程：

工艺验证的生命周期流程：

工艺验证的生命周期1.工艺设计u设计，研发和放大u知识和技术转移u关键质量属性确定u关键工艺参数确定11工艺验证工艺验证流程：

工艺验证的生命周期2.工艺确认u调试和确认厂房、设备、公用设施，人员培训u工艺确认方案并成功执行u产品质量一致性与工艺能力的分析和评估12工艺验证工艺验证流程：

工艺验证的生命周期3.持续工艺确认u产品质量与工艺能力的监控与趋势分析u产品质量一致性与工艺能力的持续分析和评估u再验证和后续确认工艺验证应在足够的设计，研发和放大后，才能成功进行13产品和工艺的控制策略关键产品和工艺的控制策略关键控制策略控制策略ControlStrategy（CS）基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。

这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率控制策略与控制能力控制策略与控制能力产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础！

工艺验证，在本质上是验证产品和工艺的控制策略，和对工艺的控制能力！

产品和工艺的控制策略（即产品/工艺知识和理解）是工艺验证的必要条件，但不是充分条件。

成功的实施控制策略（即达到工艺控制能力）是另一必要条件！

14工艺研发：

建立产品和工艺的控制策略工艺研发：

建立产品和工艺的控制策略产品和工艺控制策略的研究和开发解决以下问题：

1.产品质量属性：

产品有效和患者安全必然要求的，需要进行控制关键点：

建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系2.如何测量产品质量属性（什么测量方法）？

3.什么产品规格和质量标准需要进行控制（什么质量标准）？

4.什么工艺参数需要进行控制？

关键点：

建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系5.对于每项工艺参数应控制到什么程度（研究，开发，并确定工艺参数可运行范围）6.如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内（如何达到控制）关键点：

建立工艺参数与工艺设备，工程控制，监测与操作规程之间的关联关系确定关键质量属性和关键工艺参数产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基本知识和重要基础15关键质量属性与关键工艺参数关键关键质量属性与关键工艺参数关键关键质量属性关键质量属性CriticalQualityAttribute（CQA）产品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，以确保预期的产品质量关键工艺参数关键工艺参数CriticalProcessParameter（CPP）指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制，以确保工艺能生产出预期质量的产品确定关键质量属性和关键工艺参数确定关键质量属性和关键工艺参数关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理解和认识，风险评估和预期目的，并有书面文件记录关键质量属性和关键工艺参数的确定非常具有挑战性16工艺参数范围工艺参数范围关键关键已证实可接受范围已证实可接受范围ProvenAcceptablerange（PAR）工艺参数范围已由工艺开发和实验研究确定和证实。

在已证实可接受范围之外，不一定导致产品或生产工艺的失败。

最差条件最差条件Worst-CaseCondition在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。

与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。

工艺参数运行范围工艺参数运行范围设备能力范围校验范围设备验证范围日常生产范围17新产品的工艺验证批次要求新产品的工艺验证批次要求法规要求：

18工艺验证的分类工艺验证的分类首次工艺验证当引入新的产品，或者新的工艺相同的设备通常可作特别考虑后续工艺验证技术转移验证：

当现有产品，现有工艺从一个生产线，车间或工厂转移到其他的生产线，车间或工厂变更后的验证：

影响产品质量的重大变更工艺的再验证：

通常基于时间，或基于生产批次数量持续工艺确认：

基于产品生命周期-新方法19工艺验证的设计与策略（工艺验证的设计与策略

（1）l验证产品规格选择首次工艺验证：

所有规格后续工艺验证：

有代表性规格-基于对产品工艺的理解和风险评估，可适当减少验证批次l验证批量设计工艺验证批量:

通常与预定的商业批的批量一致l验证批数首次工艺验证至少连续三批成功，后续验证批数应取决于对产品，工艺的理解和风险评估20工艺验证的设计与策略（工艺验证的设计与策略

（2）l验证工艺参数选择工艺参数目标值，或设定值（TargetedValue）但是，工艺参数范围，或可接受范围（PAR），应在工艺设计，开发和放大时，进行研究和确定！

并不是不必这样做，而必须在工艺验证之前做！

l案例：

制剂混合工艺搅拌速度：

30030RPM；

混合温度：

155验证参数设定：

300RPM；

1521工艺验证的设计与策略（工艺验证的设计与策略（3）l验证工艺参数选择验证工艺参数选择-“特殊特殊”极限值极限值工艺参数：

工艺步骤或工序时间工艺参数：

工艺步骤或工序时间工艺验证：

工序时间，通常是唯一需要验证所有极限值的工艺参数工艺验证：

工序时间，通常是唯一需要验证所有极限值的工艺参数l案例：

制剂和灌装工序案例：

制剂和灌装工序制剂工艺：

最长工序时间制剂工艺：

最长工序时间=12小时小时灌装工艺：

最长工序时间灌装工艺：

最长工序时间=48小时小时验证参数设定：

验证参数设定：

在三个验证批次中的一批，制剂工序时间在三个验证批次中的一批，制剂工序时间=12小时，灌装工序时间小时，灌装工序时间=48小时小时在其他两个验证批次，制剂工序时间和灌装工序时间由实际运行时间来确定在其他两个验证批次，制剂工序时间和灌装工序时间由实际运行时间来确定验证逻辑：

最差条件。

为了实现最大的验证逻辑：

为了实现最大的“操作窗口操作窗口”或或“运行窗运行窗口口”，以实现生产的灵活性。

严格来说，它不是必需的，但常用，以实