临床试验疗效的评价Word下载.docx
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还可以综合多项指标，如症状、体症、料验室检查、病因学指标等形成一项最终的疗效评价结果，如痊愈（cure）、显效（excellet）、好转（improvement）或无效（failure）。
任何标准都应当科学合理，使药品审评人员能够接受。
不管选择什么方法来评价疗效，都要谨慎从事，确保所采用方法的可靠性和有效性，更重要的是适合表示治疗前后的差别。
许多常规的临床评价指标仅仅适于诊断疾病，但用来评估病人的病情变化却不够精确和可靠。
统计人员最好尽早介入临床试验设计以便选择最合适的评价方法。
在评价疗效时的一个混淆性因素是安慰剂效应。
在开发新药时，重要的是要证明用活性药品治疗比用安慰剂治疗更有效。
要得到这一点并不容易，许多化合物因此而“流产”。
同样重要的是比较新药与已有药品，包括在市场一线使用的药品的疗效。
这是药品审批部门和医生尤为关注的问题。
临床试验中中心效应的评价及处理方法
摘要
探讨多中心临床试验中，中心效应的评价与处理方法，采用Breslow-Day检验对有效率的中心间差异进行评价，采用CMH方法对组间有效率及疗效等级进行分析，采用logistic回归方法对中心效应及有效率或疗效等级同时进行评价。
结果提示，Breslow-Day检验只能对有效率的中心间差异进行评价，而不能对疗效等级的中心差异进行评价，CMH方法不能同时考虑其它协变量的影响。
关键词
多中心临床试验；
中心效应；
Breslow-Day检验；
CMH检验；
logistic回归；
有序结果的logistic回归
中图分类号：
R51
文献标识码：
A
文章编号：
1009-2501（2004）09-1073-04
我国药品注册管理办法中规定，新药的II、III期临床试验必须是多中心的。
多中心临床试验可以在较短的时间内招募到足够多的病例数，同时，来自多中心的病例比来自单中心的病例更具有代表性，可以使所得结论的应用面更广泛。
但由于各中心的试验条件不完全相同，所得结论也不尽相同。
因此，在评价疗效时，必须考虑中心间效应的差别。
当中心间差距较大时，如果直接合并各中心资料，可能会对总的结论有一定影响。
这里涉及到两个问题，其一是评价中心效应是否存在，其二是如何扣除中心效应的影响对疗效进行比较。
目前，评价有效率的中心间差别，常用Breslow-Day检验；
而消除中心间的差异对疗效的影响，常采用CMH（Cochran-Mental-Haenszel）方法。
本文简单介绍有效率的中心间差别的Breslow-Day检验，以及扣除中心效应的CMH方法；
并进一步讨论logistic回归模型在对中心效应进行评价和修正中的应用。
1
实例
在一项5中心的II期临床试验中，每个中心48例，试验组和安慰剂组各24例。
试验结果如下（ITT集）。
试评价各中心间是否存在差异，并对该资料进行分析（表1）。
表1
5个中心有效率和疗效的比较
中心
组别
无效
有效
有效率（%）
合计
进步
显效
近愈
1
治疗组
4
9
10
79.17
24
安慰剂组
15
6
2
12.50
5
7
11
75.00
12
8
3
16.67
14
70.83
8.33
66.67
20.83
2
CMH方法
2.1
有效率评价
在评价有效率时，结果变量为二分类的，此时可以用Breslow-Day检验对各中心有效率的齐同性（homogeneity）进行检验。
该统计量近似服从自由度（degreeoffreedom,DF）为“中心数-1”的X2分布，计算可以借助于SAS统计分析软件。
本例Breslow-Day检验：
X2=2.1743,DF=4,P=0.7037。
说明各中心间差异无统计学意义。
记每个四格表的4个频数分别为a，b，c，d，合计用n表示，用下标j表示第j个中心，则：
第j中心的a对应的理论频数及方差为：
Mj=[（aj+bj）（aj+cj）]/nj
Vj=[（aj+bj）（cj+dj）（aj+cj）（bj+dj）]/nj2（nj-1）
则扣除中心效应后的两组有效率比较的CMHX2为（Cochran-Mantel-HaenszelStatistics）：
X2CMH=[（∑aj-∑mj）2]/∑vj
该统计量近似服从自由度为1的X2分布。
本例，CMH检验的X2=83.7494,DF=1,P<
0.001。
从而，可以认为，扣除中心效应后，试验组和对照组的有效率差别有统计学意义。
试验组的有效率高于安慰剂对照组。
2.2
疗效等级的评价
在评价疗效等级时，结果变量为有序多分类的，不能用Breslow-Day检验对中心间的疗效等级是否存在差异进行评价。
但可以用CMH方法扣除中心间的差异（不管是否真的有差异），对两组的疗效等级进行比较。
此时，CMHX2的计算与上不同，但仍服从自由度为1的X2分布。
本例CMHX2=89.3660,P<
0.0001。
这表示扣除中心间差异后，仍可认为试验组和对照组的疗效等级差异有统计学意义。
3Logistic回归对有效率的评价
Breslow-Day检验只能对二分类变量的中心间差异进行分析，而对多分类以及有序多分类变量无能为力，且CMH方法只能评价扣除中心间差异后，组间是否存在差异。
即上述方法对评价中心间是否有差异，与扣除中心差异后两组间比较是分别完成的。
而logistic回归可以对两种分析同时进行。
以无效（Y=0）和有效（Y=1）作为因变量，此时，因变量为0-1变量（二分类变量），以组别treat和中心center作为自变量，进行logistic回归。
其中，不同中心用哑变量表示（表2）。
表2
5个中心的哑变量（dummyvariables）表示
Center
Cnt1
Cnt2
Cnt3
Cnt4
Cnt5
分别建立包含中心效应和不包含中心效应的logistic回归，比较两者的对数似然函数值（loglikelihoodratio），从而判断是否存在中心效应。
不包含中心效应的logistic回归方程：
logitP=a+Btreat
包含中心效应的logistic回归方程：
logitp=a+Btreat+B1cnt1+B2cnt2+B3cnt3+B4cnt4;
用4个变量cnt1~cnt4表示5个中心。
用SAS建立回归方程，并作比较（表3）。
表3
扣除中心效应有效率比较的logistic回归
包含中心效应的logistic回归
不包含中心效应的logistic回归
系数
标准误
WaldX2
P
参数项
-1.0164
0.2071
24.0733
<
0.0001
-1.0116
0.2064
24.0143
Treat
2.8252
0.3350
71.1290
2.8131
0.3334
71.2003
-0.1318
0.3252
0.1643
0.6852
0.3247
0.0000
0.9997
0.2633
0.3253
0.6555
0.4181
对数似然函数值
-118.153
-118.547
中心效应的似然比检验
X2=-2×
（118.153-118.547）=0.789,df=4,P=0.9399
结果表明，4个中心的参数均无统计学意义，通过对比包含与不包含中心参数的模型的对数似然函数值，得X2=0.789,DF=4,P=0.939，故可以认为中心间差异无统计学意义。
在扣除了中心间的差异后，两个组有效率之间的差异有统计学意义（WaldX2=71.1290,P<
0.0001）。
需要注意的是，这里的4个中心cnt1~cnt4参数的假设检验，表示1-4中心分别与第5中心相比较。
1-4中心间差异是否有统计学意义，可以通过比较各自的系数之间的差异即中心效应的检验不是根据4个中心参数的假设检验结果，而是用包含中心效应的模型与不包含中心效应的模型两者的似然函数进行似然比检验。
4累积优势的logistic回归对疗效等级的评价
有时，结果变量是等级变量，即为有序多分类的（ordinalresponse），例如无效、进步、显效、近愈。
此时，不能用传统的logistic回归进行分析，而应建立有序结果的累积优势logistic回归（ordinallogisticregression）。
设结果变量Y为k个等级的有序变量，k个等级分别用1，2，.....，k表示。
有序分类结果的logistic回归定义为：
该模型称为累积优势模型（cumulativeoddsmodel），该模型有（k-1）+p个参数，aj和Bi为待估参数（j=1,2,...k-1,i=1,2,...,p）。
aj（j=1,2,...,k-1），为k-1个常数项；
Bi为回归系数。
当k=2时，累积优势模型就退化为普通的二类结果的logistic模型。
也就是说，有序结果的累积优势logistic,回归是普通的logistic,回归的一个推广。
其分析思路相同（表4）。
表4
扣除中心效应的疗效等级比较的累积优势logistic回归
常数项1
-1.3389
0.1736
259.4850
-1.3346
0.1732
59.4010
常数项2
0.3397
0.1559
4.7474
0.0293
0.3379
0.1556
4.7165
0.0299
常数项3
1.5683
0.1802
75.7592
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