最新高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识全文版Word文档格式.docx
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5」0•亚甲基四氢叶酸
用菜减猎坏
甘氨髀沁
四氢叶胶■f
7甲基
A、
/廿氮酸、
甲硫氨酸
叶酸循环MT^RM
MTHF
维生素B?
5•甲基四氢呎酸|
甜菜碱
（三甲基
甘氨酸）
甲基受休
妥体甲基化
SAH
（CBS）
胱硫酸
同型半胱氨股
维生素比
转硫途径
半胱硫酸
SOfH’S"
谷胱甘肽
牛磺酸
图1同型半胱范酸代谢图
注:
S?
\M,S-aderYM0methioninetS•腺昔甲硫氮酸;
SAH.S・adciiosyll】oinocyslcinc,S•腺甘同型半胱氮酸:
MTHFR95.10-rnelhyInnetp!
rahvdrr»
f（>
latereduclasp.5.10■亚甲基四氢叶酸还原酶;
Hey,homocysteine,同5S半胱氨酸;
BHMTJxJtainelioniocystememethyl•甜菜碱同舉半胱氨酸甲基转移酰;
MS.methioninesynthctu<
<
\甲硫氨酸合CBS.cystathioninc-p-synthase,胱琉降—P—台酶；
MIKK,innthioninp^ynthaserp<
hict:
«
p,甲硫氨酸合爾还原酹
2.1通过叶酸途径和甜菜碱途径完成Hey再甲基化代谢，两种途径相互补充，但不能互相替代。
①叶酸途径：
叶酸吸收后还原生成四氢叶酸（tetrahydrofolate,THF）ZTHF结合甲基池（由二甲基甘氨酸、肌氨酸、丝氨酸等组成）中的甲基生成5J0-亚甲基四氢叶酸，在5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR）的催化下不可逆地生成5-甲基四氢叶酸。
后者以维生素B12为转运载体在甲硫氨酸合酶（methioninesynthetase,MS）催化下，将甲基供给Hey生成甲硫氨酸。
该过程发生在全身各处细胞内。
②甜菜碱途径:
甜菜碱又名三甲基甘氨酸，直接供给Hey甲基生成甲硫氨酸。
甜菜碱脱甲基生成的二甲基甘氨酸进入甲基池。
2.2转硫通路Hey以维生素B6为辅酶在胱硫醍叩-合酶（cystathionine-p-synthase^BS）催化下，催化下生成胱硫醍并进一步半胱氨酸。
半胱氨酸可以形成二硫键，稳定蛋白质的空间构想，是蛋白质的重要氨基酸。
半胱氨酸可以继续代谢生成其他重要的含硫化合物。
3高血同的机制和危险因素
3.1高血同可能通过多种机制导致疾病【2】①S-腺昔甲硫氨酸（S-adenosylmethionine,SAM）生成抑制或受阻，影响DNA、RNA合成、修复造成细胞分化、发育异常和凋亡;
导致DNA甲基化的紊乱造成基因表达抑制、染色体的失活等;
②转硫通路受阻，影响谷胱甘肽的生成，造成氧化损伤;
③促进平滑肌增殖，引起血管硬化;
④引起低密度脂蛋白胆固醇氧化;
⑤诱发内质网应激，造成蛋白质功能缺失;
⑥Hey能够抑制一氧化氮（nitricoxide,NO）的合成，并且自身氧化生成的活性氧自由基家族（reactiveoxygenspecies,ROS）与NO反应，生成过氧亚硝酸盐;
⑦促发机体发生免疫炎性反应，引起或加重疾病。
3.2引起高血同的危险因素①遗传因素:
Hey代谢的某些关键酶失活，如MTHFR、CBS、MS、CBL,甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（betainehomocysteinemethyl,BHMT）,可导致高血同【3】。
MTHFRC677T突变可导致MTHFR酶的活性和耐热性下降，其中CT型、TT型人群的酶活性分别为CC型的65%和30%,TT型人群的血同值通常比CC型人群高出20%~70%[4]。
MTHFRC677T基因多态性和突变频率在不同国家、不同种族中的分布存在显著差异。
CorteseC等
【5】发现，北美和欧洲人群TT基因型携带率为10%~16%J等位基因频率在5%-15%之间。
YangBY等【6】发现，我国汉族人群TT基因型携带率约为25%,呈从南到北稳定上升趋势,最低值在海南（南方）分别为6.4%、24.0%,最高值在山东（北方）分别为40.8%.63.1%J等位基因频率在23.2%-45.2%之间。
MTRR是CBL（E）型基因，其A66G位点与氧化型维生素B12的还原相关。
该基因的GG型活性低，血同水平比AA型人群高出40%【7】。
②营养因素及生活方式:
因饮酒、吸烟等不良生活方式导致叶酸、维生素B6、维生素B12的消耗过多或者这些营养素摄入过少，都可引起血同的升高【8】。
③年龄和性别：
MorrisMS等【9】发现，随年龄的增长,血同水平逐渐升高。
另外，受雌激素的影响，男性血同水平高于女性，女性绝经后高于绝经前。
④疾病与药物:
ThomasG等【10】发现,肾功能障碍和损伤、甲状腺功能减退、严重贫血、严重硬皮病及恶性肿瘤等疾病以及应用氨甲蝶吟、一氧化氮、抗癒痫药、利尿药、烟酸等药物可使血同水平升高。
4血同的流行病学以及与疾病的关系
李建平等【门】硏究发现,血同以lOpmol儿基线，中国高血压患者中75%伴有高血同，其中男性占91%,女性占63%。
表1显示，我国成人血同的几何均值在心-14pmol/L之间，男性高于女性。
45岁以上人群中,75%的男性超过10.5pmol/L,50%的女性超过10.7pmol/LoYangQ等［12］统计美国人群的血同平均值为9.4pmol/Lz而我国人群要高出40%~50%。
表1国内3项流行病学调查的成人血同水平
参考文献
人群数量（例）
年龄范围
血同几何均值（pjnol/L）
总平均
男性
女性
王薇等［⑶
1168
35~64岁
13.8
15.4
12.2
徐希奇等［⑷
3940
40岁以上
13.95
14.98
11.33
黄海威等［⑸
2500
成年
13.2
15
12.4
4.1高血同与脑卒中高血同是引发脑卒中的独立性危险因素,血同值高于10.50pmol/L人群的卒中风险增加到4.2倍【16】。
Framingham队列研究显示，血同值＞14.24pmol/L的人群罹患卒中风险是血同值s9.25pmol/L人群的1.8倍［17］o
4.2高血同与痴呆Hey作为神经毒素，通过断裂DNA引发细胞凋亡,促进神经变性［18］，包括阿尔茨海默病（Alzheimerdisease,AD）、帕金森病（Parkinson'
sdisease,PD）等和血管性痴呆（vasculardementia,VD）等。
血同可用于预测AD的风险［19］，不仅与认知损害相关，也与认知受损程度相关。
Meta分析显示高血同导致AD的相对危险度是1.15（95%CI=1.02-1.27）【20】。
4.3高血同与心血管疾病动脉粥样硬化的形成归因于同型半胱氨酸化脂蛋白与微生物的聚集，在动脉易损斑块形成过程中阻塞了血管，进而发生心血管事件。
Hey合作硏究项目发现,所有冠状动脉疾病的10%归因于高血同。
血同每増加5pmol/L会使缺血性心脏病的风险增加84%【2】，RobinsonK等【21】发现每提高3pmol/L增加35%的风险,而WaldDS等【22】发现每下降3pmol/L可使缺血性心脏病发病率下降16%,深静脉血栓形成发病率下降25%。
血同与生存率也有密切关系,NygardO等［23］发现，血同高于20pmol/L的冠心病患者5年生存率低于65%，而若降低到9pmol/L以下则可以提高到95%的生存率。
4.4高血同与高血压Hey引起钠重吸收，刺激血管平滑肌细胞増殖并改变血管壁的弹性，从而导致高血压。
血同与收缩压和舒张压呈正相关,每增加5pmol/L可使收缩压増加0.45mmHg,舒张压增加0.47mmHg【24】。
高血压的患病率与血同呈正相关，血同＞10pmol/L和＞15pmol/L对应的高血压患病率分别为31.4%和39.2%。
H型高血压具有显著的协同作用，是单独高血压罹患脑卒中风险的4倍【25】。
4.5高血同与糖尿病并发症伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。
PassaroA等【26】对2型糖尿病患者的硏究发现，血同每增加1pmol/Lz发生心血管疾病的OR值为1.45,AmbroschA［27］发现每增加5pmol/L发生神经病变的风险增加2.3倍，血同每增加5pmol/L,发生糖尿病肾病的风险增加3.86倍,MTHFRC677T位点TT基因型发生肾病的风险增加1.57倍【28】。
4.6高血同与慢性肾脏病肾脏在同型半胱氨酸的代谢清除中发挥了关键的作用【29】。
高血同与肾功能减退和肾小球滤过率负相关，是慢性肾脏病进展的独立危险因素【30】。
MallamaciF等【31】发现,血同高于37.8pmol/L的肾透析患者5年生存率不足65%,而血同低于22.9pmol/L的肾透析患者5年生存率可以超过95%。
4.7高血同与骨骼高血同对成骨细胞和破骨细胞具有有害作用，破坏胶原分子的交联，减少骨量,而导致骨强度降低。
男性高血同患者在3年内发生骨折的RR值为3.8,女性为2.8。
MTHFRC677T位点TT基因型患者发生骨折的OR值分别为7.21【32】。
4.8血同与妊娠期疾病血同通过血管内皮损伤、绒毛膜血管化不良、胚胎发育异常等机制导致妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、习惯性流产等［33］o血同也是神经管缺陷的一个独立危险因素,直接影响神经管闭合程度，进而导致胎儿畸形【34】。
女性怀孕后血同值下降，并且随孕早期、孕中期和孕晚期而变化，国外一项对不同孕期血同水平的硏究结果分别为5.6pmol/Ls4.3pmol/L.3.3pmol/L［35］z我国的一项硏究结果则分别为8.17pmol/Ls8.34pmol/L和9.53pmol/L［36】。
HobbsCA等［37］发现，血同值>
8.59pmol/L的孕妇住育先天性心脏病患儿的风险増加5.22倍。
因此，血同值可以作为孕妇的一项常规指标来评估妊娠期疾病和出生缺陷发生的风险。
4.9高血同与男科疾病高血同通过影响精子生成和精子功能而导致不育症【38】。
戈一峰等［39］研究证实，少和/或弱精子症患者血同均显著高于健康对照组,血同水平越高，精子浓
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