制药工艺课程设计.docx

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制药工艺课程设计

制药工艺课程设计依托西布生产工艺

第一节概述

依托西布（Etoricoxib），又名 Arcoxia，MK0663，化学名为 5-氯-6'-甲基-3-[4-（甲磺酰基）苯

基]-[2,3']-双吡啶；其英文化学名为 5-chloro-6'-methyl-3-[4-（methylsulfonyl）phenyl]-[2,3']-

bipyridine.

Me

O

Me S

O

N

N

CAS[202409-33-4]

C18H15ClN2O2S

Weight:

358.5

Cl

依托西布（Etoricoxib， 1）

[开发单位] 美国 Merck Sharp Dohme

[首次上市时间和国家] 2002 年 6 月， 美国

[性状] 白色固体

[药理作用]用于治疗炎症的非甾体抗炎药通过抑制 cox 起作用，它是由花生四烯酸生物

合成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶．主要的 cox 的同功酶，

cox-1，作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。

另一种诱生型的 cox

的同功酶 cox-2，也在炎症组织中表达。

选择性的抑制 cox-2 可以很大地改善药物的副作用，

包括长期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。

5-氯-6'-甲基-3-[4-（甲磺酰基）苯基]-

[2,3']-双吡啶是特效的 cox-2 抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。

[适应症]缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨

骼痛（包括下腰痛），缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。

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第二节合成路线及评价

依托西布的合成方法主要有以下几种：

1．路线一

1.1 2-氯-1，3-双（二甲胺基）三次甲基六氟磷酸

（2）的制备

Cl

O    POCl3,DMF,70-75℃

Cl

Cl

N

N

Cl    60% aq HPF6,NaOH

Cl

N

N

PF6

2

将氯乙酰氯 50℃时加入 DMF 中，将混合物加热到 70℃得到透明黄色的溶液。

将

POCl3 以 5mL/h 的速度加入，保持温度在 70℃，混合物加热 3 小时。

尔后冷却。

温度小于

10℃下 1 小时内将反应混合物与 5N NaOH 同时加入 60％六氟磷酸与 5N NaOH 的水溶液中

将反应瓶用 DMF 冲洗，然后用其猝灭混合物。

混合物熟化 1 小时，过滤，水洗粗品。

粗

品用水和 2-丙醇加热到 70℃重结晶。

冷却到 0℃，过滤，干燥，得无色或淡黄色固体 2（78%）。

1.2（6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基）-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺

（3）的制备

CO2Me

HNMe（OMe）,

O

N OMe

Me

N

i-PrMgCl,toluene,95%

Me

N

Me

3

低于-7℃温度下在甲苯中加入 1.6 当量的 N,O-二甲基羟胺，再加入 1.4 当量的异丙基

氯化镁。

出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则 Weinreb 酰胺（3）产率将减少

到小于 0.1％，用甲苯代替 THF 有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。

反应有 1 当量 10％的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统—

—Mg（OAc）2 为易溶盐，而（NH4）MgCl3 为微溶盐。

猝灭的 pH 值为弱酸性，并避免 Mg（OH）

2 的沉淀用改进的工艺可得到产率>95%质量分数为 25％的 Weinreb 酰胺溶液。

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1.3 1-（6-甲基-3-吡啶基）-2-[4-（甲硫基）苯基]-乙基酮（4）的制备

O

N OMe

+

SMe

toluene/THF

SMe

Me

N

3

Me

MgCl

O

N  Me

4

在镁的甲苯（4L）混悬液中加入 4-甲硫基-苄氯的 THF 溶液，温度低于 36℃，将格氏溶

液转移至 Weinreb 酰胺的甲苯（1.7L）中，保持温度低于-10℃。

混合物熟化 1h，然后加入水

制乙酸（50wt%）猝灭，甲苯与水层分离，将水层用甲苯（X2）提取，形成黄色固体，用乙酸异

丙酯/庚烷重结晶，得白色固体，80％的分离产率。

Mp.111-113℃。

1.4 1-（6-甲基-3-吡啶基-2-[4-（甲磺酰基）苯基]-乙基酮（5）的制

备

SMe

SO2Me

O

0.1%Na2WO4,H2O2

MeOH        O

N  Me

4

N  Me

5

55℃下在 4 及硫酸的甲醇溶液中加入 Na2WO4 的水溶液。

2h 内加入 30%aq 的过氧化氢，

0.5h 内加入水。

将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体为 5，分离产率

89％。

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1.5 5-氯-3-（4-甲磺酰苯基） -6’ -甲基[2,3’] -双吡啶

（1）的制备

SO2Me

N

SO2Me

SO2Me

i）t-BuOK,THF

Cl

iii）AcOH,TFA

Cl

O

ii） 

（2）

N

O

N

O

N  Me

5

N  Me

N  Me

iv）NH4OH

reflux

97%

SO2Me

Cl

N

1

N  Me

0℃时在 2 的无水 THF 混悬液中逐滴加入 20wt%t-BuOK 的 THF 溶液。

室温下搅拌黄

色悬浮液 45min，将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温下搅拌 45min，在 25－30℃及氮压

下用滴管逐滴转移至乙酸及 TFA 的 THF 溶液中，混合物搅拌 45min，将 NH4OH 加入，所

得黑色溶液加热回流 3h，冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，以乙酸乙酯/己烷为

流动相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。

得 1 为白色固体，产率 94％。

1H NMR （400 MHz

CDCl3） 8.69 （d, 1H, J 2.3 Hz）, 8.36 （t,1H, J 2.2 Hz）, 7.88 （d, 2H, J 8.4 Hz）, 7.72 （d, 1H, J 2.3Hz）, 7.54 （dd, 1H, J1

8.0 Hz, J2 2.3 Hz）, 7.38 （d, 2H, J 8.5Hz）, 7.07 （d, 1H, J 8.0 Hz）, 3.06 （s, 3H）, 2.51 （s, 3H）; 13C NMR （100 MHz

CDCl3） 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7,44.4, 24.1.

Anal. Calcd for C18H15ClN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found:

 C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85.

该路线所用原料价廉易得、反应条件温和，每步产率均较高，但步骤较多，设备成本

较高。

2. 路线二

在乙酸中用 Br2 将 2-氨基-5-氯吡啶 6 溴化，制成 2-氨基-3-溴-5-氯吡啶 7，再在

Pd（PPh3）4 和 Na2CO3 存在下与 4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流缩合成 2-氨基-5-氯-3-[4-

（甲硫基）苯基]吡啶 8。

用 OSO4 将 8 氧化成砜 9，然后用 NaNO2，HCl 处理，POCl3 氯化成

10。

5-溴-2-甲基吡啶 11 在 BuLi 存在下用三异丙基硼酸盐处理得硼酸锂盐 12。

最终 10 与 12

在 Pd（PPh3）4 下缩合得依托西布 1。

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Cl

Br2

Br

Cl

H3C

S

OH

OH

H3C

S

Cl

H2N

N

AcOH

H2N

N

Pd（PPh3）4

NaCO3

H2N

N

678

S

Cl

O  O

S

Cl

1）NaNO2,NaCl

2）POCl3

O  O

S

Cl

H2N

N

H2N

N

Cl

N

8

9                                    10

H3C

N

Br

1）BuLi

2）（Oi-Pr）3B       N

Oi-Pr

Oi-Pr

LiOi-Pr

O  O

S

O  O

Cl S

Cl N

Pd（PPh3）4                     N

Cl

11                           12                                         1

H3CN

该路线反应步骤教路线一较少，但有些试剂如该路线 Pd（PPh3）4，价格昂贵，不易与产

物分离，难以用于工业大生产。

3. 路线三

用 S8 和 morpholine 将 4-甲磺酰基苯乙酮氧化，接着用乙醇酯化，得 2-[4-（甲磺酰基）

苯基]乙酸乙酯 14。

14 与 6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯在 t-BuMgCl 的 THF 中缩合成酮砜 5。

最

终，将 5 与苯胺衍生物 15 及乙酸铵在热的丙酸中环化的依托西布。

O  O

S

O

CH3

1）S8,morpholine

2）NaOH,

3）EtOH,H+

O  O

S

EtO

O

H3C N

t-BuMgCl

OMe

O

O  O

S

H3C

N

O

13145

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H

Ph

O

N

H

Cl

O  O

S

+                      AcONH2,H+

O

O  O

S

N

Cl

H3C

155

N

H3C

N

1

该路线步骤简洁，设备成本低，但原料基本上为中间体，成本稍高，反应条件温和，

适合工业化生产。

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第三节 依托西布的生产工艺流程图

本节以适于工业生产的路线一为例，介绍依托西布的生产工艺流程。

一、2-氯-1，3-双（二甲胺基）三次甲基六氟磷酸

（2）的制备

50℃DMF3

氯乙酰氯H2O

POCl3

70℃

1

5

60％aqHPF6

NaOH

DMF

<10℃

水，2-丙醇

4

接真空接真空

化合物

（2）

2

1 反应釜 2 过滤器 3 水洗釜 4 结晶器 5 干燥器

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二、（6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基）-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺（3）的制备

2－甲基－5－

吡啶甲酸甲酯

HNMe（OMe）

Toluene

I-PrMgCl，乙酸淬灭

<-7℃

1

化合物

（3）

三、1-（6-甲基-3-吡啶基）-2-[4-（甲硫基）苯基] -乙基酮（4）的制备

化合物 3

Mg/Toluene/THF

4–甲硫基–苄氯Toluene

熟化 1h，乙酸猝灭乙酸异丙酯/庚烷

3

<-10℃

2

4

化合物

（4）

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1，2 反应釜 3 萃取釜 4 结晶器

四、1-（6-甲基-3-吡啶基-2-