恶唑类化合物的合成方法综述文档格式.docx
《恶唑类化合物的合成方法综述文档格式.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《恶唑类化合物的合成方法综述文档格式.docx(33页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
青霉素实际含有一个噻唑环,而噁唑是噻唑的氧的类似物。
因为青霉素是一个很重要的药品,研究的范围也由噻唑推广到了噁唑。
下面我们就将噁唑类化合物的合成方法进行综述。
2.合成方法
噁唑类化合物可由提供N,O原子的化合物来合成。
2.1.Cornforth法合成噁唑环
1947年由Cornforth等人首次合成第一个含有噁唑环的化合物[7]。
其过程如下:
据此设计合成噁唑-4-羧酸乙酯的路线如下[7]。
2.2.碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法
用3-酰氨基-2-碘-1-苯磺酰烯在碱催化下关环可得到噁唑化合物[8]。
2.3.由西佛碱氧化法合成
在温和的反应条件下,用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成2-芳基-5-甲氧基噁唑化合物[9]。
下表为相同合成反应所对应的反应物、生成物与产率:
表1
2.4用α-酰胺基羰基化合物脱水环合合成
α-酰胺基羰基化合物脱水环化是噁唑的重要合成方法。
2.4.1.Robinson-Gabriel法合成
Robinson-Gabriel[10]法是合成噁唑的一种典型方法,将α-酰胺基取代的酮由H2SO4或P2O5、SOCl2、PCl5等脱水剂处理,环合而成噁唑环(α-酰胺基取代的酮经过酮肟还原、酰化来制备),通过示踪原子18O表明噁唑中的氧来自酰胺基[11]。
[12]
采用此法环合收率高。
作为原料的酰胺基酮除用肟来制备外,亦很易从α—氨基酸和酸酐作用取得:
如果原料改用酰基取代的氨基酸酯,则环合生成相应的烷氧基取代的噁唑。
用达金—韦斯特(Dakin-West)[13]α-氨基酸和乙酸酐(在吡啶或碱存在下)反应,氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酐-氮杂内酯(6),它的活泼CH原子团在碱的影响下失去质子,碳原子成为碳负离子,它再和酸酐作用形成新的C-C键,水解脱羧得到α-酰氨基酮(7)。
α-酰氨基酮(7)进一步脱水得到噁唑[14]。
二芳基噁唑由芳基羧酸先制成酰氯,然后和氨基醇反应成含羟基的酰胺,再经羟基
氧化成醛,最后由POCl3脱水环合[15]而得。
后来人们对此进行了改进,在碱性条件下,不经过羟基氧化而直接由α—羰基和与羟基相邻的碳原子结合而形成噁唑。
若噁唑环处于两个芳环之间时,可利用上述改进的方法通过芳基酰胺可以和醛基羧酸[16]、醛基羧酸甲酯[17]或乙酯先生成中间体,然后再进一步接环,环合衍生得到噁唑。
芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反应式如下:
当使用CHOCOOH时,在经溴代噻吩接环后,需要将羧酸甲酯化(先经氯化亚砜酰化,再经甲醇酯化)。
后续反应相似,可制得下列同系物。
如果采用芳基乙酸酯为原料,经异氰酸酯作用后得到酮肟,再经还原成胺,酰化成β
-酰氨基醇后接环,同样经过碱作用环合而成噁唑[18]。
反应式如下:
如果芳基酰胺和ClCH2CH(OCH3)2反应,可以同样合成噁唑。
生成的中间体需在
三氧化铝作用下接环,在NaOH作用下环合,得到噁唑[17,18]。
邻氨基酚与乙酸酐作用,首先N-乙酰化,而后在较高温度下与相邻的羟基脱
水环合,生成2-甲基苯并噁唑[19]。
有邻氨基对甲苯酚与羟基丁二酸在酸性催化剂作用下脱水,环合得到双5-甲基苯
并噁唑乙烯
2.4.2.Hoffmann法合成
α-酰氨基醛类化合物在三苯基磷,六氯乙烷作用下脱水环合得到2,4-二取代噁唑类化合物。
对于利用α-酰氨丙酮脱水环化这种常用方法,Hoffmann等人将此进行改进,放弃了条件剧烈的H2SO4或P2O5、SOCl2、PCl5等等,而使用比较温和的三苯基磷和六氯乙烷作为环合试剂.
Sibi,M.P和Mentzel,M.和Hoffmann[20]等人采用此法合成了2-4-二取代噁唑。
ⅰ):
羰基二咪唑,N-甲基-O-羟甲基-氨基氢氧化物,CH2Cl2;
ⅱ):
HCl,乙醚;
ⅲ):
R2的氯代酸,TEA,CH2Cl2orR2酸,羰基二咪唑,吡啶,CH2Cl2;
ⅳ):
LAH,THF.
此类反应的机理如下:
[21]
下表为此类反应对应产物的产率:
表2
产物
产率%
79
81
76
94
91
2.4.3符雷德(Wrede)法合成
符雷德(Wrede)[22]用α—氨基酸和乙酸酐及乙酸钠共热,然后在100℃用五氯化磷处理,则发生环化作用得到2,5-二甲基噁唑。
这个方法实际上是由两个反应组合成的:
即由达金—韦斯特(Dakin-West)α—酰氨基酮合成和罗宾森—加布里埃尔(Robinson-Gabriel)噁唑合成两个反应组合。
这个方法由于产率低,所以没有实用价值。
2.4.4周培根法合成
在2004年,周培根[23]等人利用色氨酸与取代的苯甲酸在DCC催化下脱水缩合得到酰胺,再通过DDQ苄位氧化和分子内环合生成5-(3′-吲哚基)-噁唑。
其中:
R1=Me或Et,R2=H或OH,R3=H或OH或OCH3或Cl。
以丙酰乙酸乙酯(8)为原料,经溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯(9),3与苯甲酰胺在甲苯中回环合得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙酸乙酯(10),用氢化铝锂还原(10),即得2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙醇(11)[24]。
2.5.用马来二腈合成
在典型的缩氨酸偶联条件下,用氨基马来二腈和羧酸制备酰胺,然后关环得到5-氨基噁唑[25]。
2.6用一个α-卤代羰基物组分(或等价物)和一个能提供C-2与氮原子的体系来合成
2.6.1用α-卤代羰基物组分与提供C-2氮原子的三原子体系反应合成噁唑。
α-卤代酮和酰胺进行缩合法是一种合成噁唑重要的方法。
α-卤代酮是合成噁唑最重要的原料,例如氯丙酮与乙酰胺作用可得2,4-二甲基噁唑。
此法产率低,不宜用与噁唑的合成,更好用于噻唑的制备。
2.6.2.用羟基酮合成
用2-羟基酮和甲酰胺反应得4,5-二酯噁唑,水解脱羧后得噁唑,环上的氧原子来源于2-羟基酮[26]。
例如安息香与甲酰胺的反应可视为噁唑的一般合成方法[27]。
与氰胺反应得2-氨基噁唑[28]。
以L-天门冬氨酸单甲酯为原料,经过氨的苄基化,Dakin-West反应,三氯氧磷脱水
环合,氢化锂氯还原反应得到化合物2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙醇[29]。
2.7用来源于异氰阴离子的酰基化得到α-异氰基羰基化合物自发的关环得到噁唑类化合物
来源于部分异氰的阴离子的酰基化产物自发关环得到取代噁唑[30]。
噁唑也可由异氰基乙酸乙酯的酰基化制得[31]的苷氨酸的氨基氯化衍生物在碱性催化下关环生成。
贾谱(Japp)[32]等人利用二苯乙醇酮(benzoin)和腈在浓硫酸存在的条件下作用,同样得到4,5-二苯基噁唑。
HCN得到4,5-二苯基噁唑。
乙腈、丙腈和苄腈得到相似产率的噁唑衍生物。
这个反应可能是以二苯乙醇酮的烯醇式进行反应,加于碳—氮叁键,再脱水环化。
2.8丙炔酰胺的环异构化合成噁唑
适量羰基类化合物的SiO2催化将丙炔酰胺环异构化合成相应的2,5-二取代或2,4,5-三取代噁唑化合物,获得较好的产率[33]。
反应如下:
例如:
二氧化硅催化将丙炔酰胺酮类化合物转化为2,5-二取代噁唑[34]。
下表为此类反应R不同时对应产物的产率:
表3
R
Ph(a)
Vinyl(b)
t-Bu©
Et(d)
OEt(e)
产物12产率%
98
47
87
90
产物13产率%
52
71
56
83
产物14产率%
84
70
93
产物15产率%
﹥99
32
二氧化硅催化将丙炔酰胺醛类化合物转化为噁唑-5-乙酸基化合物[35]。
具有不同炔基的化合物在二氧化硅催化下可区域选择性得到噁唑类化合物。
例如用此法可合成2,4,5-三取代多不饱和噁唑[36]。
2.9用重氮羰基化合物来合成
卡宾或类卡宾与腈进行环加成可生成噁唑环类化合物。
卡宾(或类卡宾,可用金属催化剂)与α-重氮羰基化合物制得,与氰基环加成生成噁唑。
α-重氮酮和α-重氮酯都可以使用。
例如有重氮酯反应生成5-氧代噁唑[37]。
2.10.由β—酮基叠氮化物与异硫腈芳基化合物合成
该法主要用于合成2-N-芳基噁唑类化合物[38]。
由β—酮基叠氮化物与异硫腈芳
基化合物在三苯基磷催化加热下脱去N2得到。
合成途径如下:
其反应机理为:
下表为该类反应对应的产率:
表4
2.11.用热分解或光解三唑或异噁唑合成
热分解或光解三唑或异噁唑失去一分子N2或CO2可得到噁唑[39]。
例如光解或热分解2-酰基异噁唑失去一分子CO2可的到多噁唑。
2.12由醛类化合物合成
2.12.1用ROMPgel和醛类化合物合成[40]
用化合物ROMPgel可以非常有效的将醛类化合物转化为噁唑,并且产率很高。
典型反应是用芳香醛和ROMPgel在乙腈和叔丁基甲基弧(equiv)在65℃时反应12h可得到噁唑。
2.12.2由碳化二亚胺类化合物和芳香醛类合成[41]。
碳化二亚胺类化合物16(其中R1为三苯甲基或叔丁基)和芳香醛类反应可以一步合成2-烷基噁唑17,将17酸化移去三苯甲基基团可得到2-氨基噁唑。
2.12.3Asinger型一步合成法合成[42]
醛类化合物和氨及二羟基丙酮通过Asinger型反应一步得到2,5-二氢-4-羟甲基噁唑。
2,5-二氢-4-羟甲基噁唑经过氧化可得到-4-羟甲基噁唑类化合物。
下表为该类化合物反应所得产物的产率
表5
也可以用酮类化合物与二羟基丙酮、氨发生Asinger型反应得到2,5-二氢-4-羟甲基噁唑[42],但产率很低。
例如
另外,1,3-二羟基丙酮在该反应条件下,可与氨反应得到类似得2,5-二氢-4-羟甲基噁唑
2.13.戴维森(Davidson)酮醇(偶姻)合成噁唑[43]
苯酮醇乙酸酯或苯酮醇苯甲酸酯用乙酸铵的冰醋酸溶液处理得到2-甲基-4,5-二苯基噁唑或2,4,5-三苯基噁唑。
2,4,5-三烷基噁唑可用类似的方法合成