年产2300吨青霉素发酵工段工艺设计Word文档格式.docx

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指导教师：

摘要

本设计以注射用青霉素G为背景，来进行年产2300吨青霉素发酵工段工艺的设计,考虑到为了实现菌种放大的平稳过渡，设计采用三级发酵工艺进行青霉素的生产，菌种经种子发酵罐扩培后进入二级种子发酵罐再进入发酵罐。

各种补加用料以流加的方式加入，保持产黄青霉的健康生长。

设计使用4台一级种子罐、7台二级种子罐、14台发酵罐。

厂房采用三层设计，在不同层放置不同类型的罐体，以满足生产需要，在厂房内部设置吊装孔，用以上吊原料。

在本设计中充分考虑了理论设计量的合理性，又兼顾了实际生产的可行性的情况下对物料、能量以及发酵控制因素等进行了的计算，就发酵后期所涉及的一系列问题详细说明了其解决方法，力求设计的完整性及准确无误。

关键词：

青霉素；

发酵；

批量；

工艺；

生产

Sectionofanannualoutputof2,300tonsofpenicillinfermentation

processdesign

Abstract

ThedesigninjectionofpenicillinGasbackground,tocarryoutanannualoutputof2300tonspenicillinfermentationsectioninthedesignprocess,takingintoaccountthestrainamplificationtoachieveasmoothtransition,designedwiththreefermentationprocessforpenicillinproduction,strainthroughseedfermentor,afterexpandingintothesecondseedculturefermentationtankandthenintothefermenter.VarietyofadditionalmaterialsinordertojointheFed'

swayofmaintainingahealthygrowthofPenicilliumchrysogenum.Designuses4setsaseedtank,7setstwoseedcontainers,14setsfermenter.Plantathree-tierdesign,placedindifferentlayersofdifferenttypesoftanks,tomeetproductionneeds,setintheplantandliftingholesforhangingmaterial.Fullyconsideredinthedesignofareasonableamountoftheoreticaldesign,butalsothefeasibilityoftakingintoaccounttheactualsituationofproductionofmaterials,energyandfermentationcontrolfactorsforthecalculation,onthefermentationofarangeofissuesinvolvedinthelatedetailsitssolution,andstrivetodesignintegrityandaccurac.

Keywords:

Penicillin;

fermentation;

volume;

process;

production

第一章引言

一.1总论

一.1.1设计依据

内蒙古科技大学数理与生物工程学院下达的毕业设计任务书

一.1.2指导思想

生物技术成熟的理论体系，使得生物技术产业化得以实现。

其装置由若干个单元设备以系统的、合理的方式组合起来。

其过程设计依据生物工艺条件，选择合理的原料、确定最经济和最安全的途径。

使之生产出符合一定质量的生物产品。

一.1.3设计要求

（1）生物技术产品的数量和质量指标。

（2）保证整套系统不仅可以正常操作，而且能满足开停车等非正常操作。

（3）系统能适应和抑制外部扰动的影响，达到整套系统的可控性。

（4）必须进行工艺流程优化和参数优化，达到最经济的使用资金、原材料、公共设施和人员。

（5）必须充分考虑各种明显的和潜在的危险，保证生产人员的健康和安全，如生物反应器等压力容器，易燃、易爆挥发性溶剂的管理以及基因工程菌的生物扩散等。

（6）符合国家和地方的环境保护法规，按照工业生态学和减少原料和能源使用，物料的多层多级利用使用和废物资源化循环利用的“3R”原则，达到清洁生产。

一.1.4设计步骤

工艺设计在初步设计阶段，可分为下面几个步骤：

（1）选择不确定生产流程，确定技术经济指标。

（2）进行生产工艺的各种计算。

（3）设备的选型和计算，确定生产设备的规格和台数。

（4）车间设备布置的方案比较和设备配置的平面和空间关系的确定及设计制图。

（5）向配套专业（土建、自控仪表、供水、环保、供电、供热、采暖通风、技术经济）提出设计要求和有关资料。

（6）正式绘制工艺流程图、车间设备布置图等，编制设备表和主要材料估算表。

（7）编写初步设计有关的生产工艺部分的文件。

一.2青霉素的发现

20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。

当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。

为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。

1928年，英国细菌学家Fleming发现污染在培养葡萄球菌的双蝶上的一株霉菌能杀死周围的葡萄球菌。

他将此霉菌分离纯化后得到的菌株经鉴定为点青霉，并将这菌所产生的抗生物质命名为青霉素。

1940年，英国Florey和Chain进一步研究此菌，并从培养液中制出了干燥的青霉素制品。

经实验和临床试验证明，它毒性很小，并对一些革兰氏阳性菌所引起的许多疾病有卓越的疗效。

此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。

青霉素之所以能既杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。

但是青霉素会使个别人发生过敏反应，所以在应用前必须做皮试。

在这些研究成果的推动下，美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。

到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。

当时英国和美国正在和纳粹德国交战。

这种新的药物对控制伤口感染非常有效。

到1944年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。

1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

目前世界青霉素年需求量为3.8万吨，但直接作为注射剂使用的青霉素G和作为口服剂使用的青霉素V仅占全部青霉素产品的20%，除了另外3%～5%作为兽药或饲料添加剂使用外，大部分青霉素是作为制备6-氨基青霉素烷、7-氨基脱乙酰氧基头孢烯酸或氯亚甲基头孢烯母核的原料，通过这些母核中间体转化成高附加值产品推向市场。

据估计，在世界范围内目前对6-氨基青霉素烷的需求量约为25800吨，到2005年将达到32800吨；

对7-氨基脱乙酰氧基头孢烯酸的需求量约为6000吨，到2005年为7000吨。

到2005年，世界基本药物中，仅羟氨苄青霉素、氨苄青霉素和头孢氨苄3个品种的世界需求量将达17800吨。

上述三种产品占抗感染药物原料药的78%，用于生产这些半合成产品所需消耗的青霉素约占全部产量的3/4。

1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。

在1996年得到迅速扩展，当时全球青霉素原料药年产销量达4万吨左右，其中中国的青霉素在国际市场的份额占到30%，且出口量猛增。

截至目前，中国青霉素年发酵能力在1500吨以上的有华北制药3200吨，哈药集团为2100吨，山东鲁抗为1290吨，这三大青霉素生产企业年发酵能力为6590吨，年发酵能力超过1000吨的企业还有四川制药厂、河北制药集团和张家口制药总厂。

中国目前是世界上最大青霉素生产国，青霉素原料主要出口市场是：

印度、韩国、日本、台湾、德国、荷兰、爱尔兰、法国、香港和美国，这十大市场合计占中国总出口量的82%。

青霉素工业钾盐的生产能力已占世界生产能力40000吨的40%，实际产量占世界的35.29%，特别是进入2000年，中国的原料药产量中有七种青霉素系列产品均呈现增长趋势，其中哌拉西林增长了267%，以6-APA为中间体的系列产品阿莫西林增长69%，产量近2000吨。

一.3青霉素分子结构及分类

青霉素是6－氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid,6-APA）苯乙酰衍生物。

侧链基团不同，形成不同的青霉素，主要是青霉素G。

工业上应用的有钠、钾、普鲁卡因、二苄基乙二胺盐，其在水中溶解度很小，且很快失去活性。

青霉素的分子通式为：

RC9O4H11N2S

结构通式可表示为下图：

图1.1青霉素结构通式

然而青霉素发酵液中含有5种以上天然青霉素（如青霉素F、G、X、K、F和V

等），它们的差别仅在于侧链R基团的结构不同，其中青霉素G在医疗中用得最多，它的钠或钾盐为治疗革兰氏阳性菌的首选药物，对革兰氏阴性菌也有强大的抑制作用。

其各个青霉素结构式如下图：

图1.2青霉素结构式

一.4青霉素的单位

目前国际上青霉素活性单位表示方法有两种：

一是指定单位（unit）；

二是活性质量（μg），最早为青霉素规定的指定单位是：

50mL肉汤培养基中恰能抑制标准金葡萄菌生长的青霉素量为一个青霉素单位。

在以后，证明了一个青霉素单位相当于0.6μg青霉素钠。

因此青霉素的质量单位为:

0.6μg青霉素钠等于1个青霉素单位。

由此，1mg青霉素钠等于1670个青霉素单位（unit）。

一.5作用机理

　　有研究认为，青霉素的抗菌作用与抑制细胞壁的合成有关[1]。

细菌的细胞壁是一层坚韧的厚膜，主要由多糖组成，也含有蛋白质和脂质，用以抵抗外界的压力，维持细胞的形状。

细胞壁的里面是细胞膜，膜内裹着细胞质,青霉素作用于β-内酰胺类细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小。

革兰氏阳性菌细胞壁的组成是肽聚糖占细胞壁干重的50％～80％（革兰氏阴性菌为1％～10％）、磷壁酸质、脂蛋白、多糖和蛋白质。

其中肽聚糖是一种含有乙酰基葡萄糖胺和短肽单元的网状生物大分子，在它的生物合成中需要一种关键的酶即转肽酶。

青霉素作用的部位就是这个转肽酶。

现已证明青霉素内酞胺环上的高反应性肽键受到转肽酶活性部位上丝氨酸残基的羟基的亲核进攻形成了共价键，生成青霉噻唑酰基-酶复合物，从而不可逆的抑制了该酶的催化活性。

通过抑制转肽酶，青霉素使细胞壁的合成受到抑制，细菌的抗渗透压能力降低，引起菌体变形，破裂而死亡。

即作用机理是干扰细菌细胞壁的合成。

因为青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，通过抑制细菌细胞壁四肽侧链和五肽交连桥的结合而阻碍