非酒精性脂肪性肝病与慢性病全文Word格式文档下载.docx

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  （三）NAFLD

  从细胞学水平分析，是肝细胞胞浆有大量的脂类成分主要是甘油三酯（hepatocytetriglyceride）积聚，随着疾病的进展，肝细胞炎症的发生和纤维化的出现，NAFLD与慢性病的如2型糖尿病、肥胖和代谢综合症的关系逐渐显现，随着NAFLD疾病的进展，炎症过程逐渐加剧，可导致心脑血管病的进展和心脑血管事件的发生。

  （四）NAFL

  在早期阶段，如NAFL，是可以逆转的，即便是进展到炎症阶段，只要是不发生肝纤维化，也是可以逆转的。

伴发早期糖尿病的NASH，随着NASH的缓解，肝内脂肪沉积的减少，糖尿病可以逆转和缓解（Shulman2018年美国ADA班廷奖获奖讲演）。

  （五）NASH

  肝细胞脂肪变性，球囊变性和小叶炎症，肝细胞损伤，肝功能受损，称为非酒精性脂肪性肝炎－NASH。

这是NAFLD非常重要的阶段，也是其结局的转折点，无视NASH的进展，伴发的慢性病就会越多，进展为纤维化甚至是肝硬化的风险就越大。

  目前，NAFLD患者的诊断和治疗面临许多挑战。

与病情相关的不良后果似乎很明显，但尚未建立不使用肝活检的准确疾病分期。

在没有许可的药物治疗的情况下，改变生活方式仍然是治疗的主要手段，但这很难实施和维持。

尽管存在这些挑战，但该领域仍在快速发展，在本综述中，我们将总结一些文献，详细介绍当前有关发病机理，诊断，分期和临床管理的思想和观念。

NAFLD是儿童患病率增加的疾病；

但是，本综述的范围将主要集中于成年患者的数据。

二、非酒精性脂肪性肝病的流行病学

（一）NAFLD的患病率

  使用成像方式（B超，CT和核磁等检查手段）进行诊断研究的荟萃分析已诊断的NAFLD－－全球最常见的慢性肝脏代谢性疾病，约占全球人口的25％[1]。

NAFLD的患病率，中东（32％）和南美（30％）最高，非洲（13％）最低，欧洲（24％），亚洲（27％）和北美（24％）为中等。

随着时间的流逝，NAFLD的全球负担迅速增加，患病率从2005年的15％上升到2010年的25％。

在美国，2003年至2011年之间的患病率增长了2.7倍[2]。

但是，NAFLD患病率的估计值根据诊断所用的方式而异。

使用肝脏生化检查（或肝功能检查），在没有其他肝病原因的异常作为主要诊断方法的情况下，NAFLD的实际患病率低估了多达10％[1]。

（二）NAFLD的发病率

  关于NAFLD发生率的公开数据较少。

在过去的30年中，北美，欧洲和亚洲的肥胖患病率剧增，一般认为NAFLD的发病率成比例地上升。

近期在北美进行的一项社区研究，使用编码数据进行病例识别，及如果表明1997年至2014年，NAFLD每10万人年发病率从62上升至329，增加了5倍[3]。

在18至39岁的成年人中，NAFLD的发病率从每10万人年20增140，增加了7倍。

特别是45岁以下的年轻人，每年增长7.5％[4]。

  （三）从NAFL到NASH（图1），到HCC的流行病学

  经超声（US）验证的NAFLD患者中，组织活检证明的NASH有6％至30％，相当于总人口患病率介于1.5％和6.45％之间[1]。

大约40％的NASH患者出现纤维化进展，年平均纤维化期进展率为0.09。

NASH患者的年度HCC发生率为每1000人年5.29。

尽管这种HCC风险低于慢性病毒性肝炎（El－SeragHB，2012），由于NAFLD的高流行，与NASH相关的HCC的全球负担将继续增加，实际上，HCC现在已成为全球癌症死亡的第四大主要病因[5]。

英国的一项研究发现，与NAFLD相关的HCC在过去十年中增长了10倍[6]，强调导致肝癌的比例已经从病毒性肝炎向NASH的明显转变。

图1 NAFLD、NASH、肝硬化和肝细胞癌的流行病学（占所有人群的百分数，图左）

NASH的临床结局（纤维化进展，肝硬化，肝衰竭、肝癌和死亡的比例范围，右图）2019

三、非酒精性脂肪性肝病的诊断

  尽管肝活检仍被认为是NAFLD诊断的金标准，但在临床实践中难以推行。

在寻找新颖的非介入性生物标志物和成像方式方面经积累了大量的经验，旨在准确反映潜在疾病的阶段。

（一）排除过量饮酒和其他原因所导致的肝病

  临床病史以排除过量饮酒，和可能引起肝脂肪变性的药物，例如皮质类固醇，胺碘酮和他莫昔芬。

需要进行体格检查以确定是否存在腹部肥胖（我国男性的腰围≥90cm，女性腰围≥80cm），以及是否存在任何其他原因如自免肝，乙肝，丙肝等慢性肝病。

（二）NAFLD的初步诊断

  在存在一种或多种心脏代谢危险因素（如（腹部）肥胖，T2D或糖耐量低下以及高血压）的情况下，在进行US扫描时肝脏生化和/或回声肝轻度升高的患者中，可能会怀疑NAFLD的诊断。

和血脂异常，并且没有其他原因引起的肝脂肪变性和慢性肝病。

通常，NAFLD患者无症状，尽管腹部右上腹出现疲劳和钝痛或不适。

更常见的是，偶然发现影像学或肝脏生化异常，例如由于腹部症状或在进行其他情况的血液测试监测的患者中发现的腹部症状引起的US扫描或计算机断层显像在脂肪肝的出现。

  （三）实验室检查

  没有单一的血液检查可以诊断出NAFLD，但是有许多基于简单临床评估和血液检查的指标可以预测NAFLD，是否存在严重的肝脂肪变性。

其中一项测试是脂肪肝指数，该指数将BMI与腰围，γ－谷氨酰转移酶和血浆TAG水平结合在一起。

对一组具有组织学检查的NAFLD的患者进行了回顾性验证，证实了脂肪肝指数，NAFLD肝脂肪评分和肝脂肪变性指数这三个指标的诊断准确性，而AUROC从80％到83％。

血液检查应包括全血/全血细胞计数，肝生物化学（包括ALT）和AST；

肾功能空腹血糖和/或糖基化血红蛋白（HbA1c）；

血脂谱；

血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度；

甲状腺功能病毒性乙型和丙型肝炎血清学；

肝自身抗体（抗核抗体，抗线粒体抗体，抗平滑肌抗体，抗肝微粒体抗体）；

免疫球蛋白（A，G，M）；

和α－1抗胰蛋白酶水平。

在某些情况下，可能还需要进行其他检查，包括血清铜蓝蛋白和腹腔血清学检查。

正常的肝酶和正常的肝脏US不排除NAFLD。

实际上，在103例T2D和ALT正常的患者中，有51例具有质子MRS（1HMRS）定义的NAFLD。

  1.血浆蛋白

  血浆蛋白总量改变和白、球蛋白比值倒置是最常见的生化异常。

一些病人的血浆蛋白泳示α1、α2、β球蛋白增加，血清蛋白的成分与脂肪肝的程度和病因之间没有明显的关系。

脂肪肝恢复后，血浆蛋白的异常较其他任何生化改变更迟恢复，常需经3－6月之后才恢复正常

  2.胆红素

  约有30％病人的血清胆胆红素超过17.lumol/L，少数病人有直接胆红素增高和尿胆红素阳性，在肝内脂肪被移除后，随之以胆红素恢复正常。

  3.酶

  单纯脂肪肝病人的血清丙氨酸氨基转移酶ALT和门冬氨酸氨基转移酶AST值是正常或仅有轻度升高。

脂肪性肝炎（NASH）可伴有肝酶的升高。

  （四）影像学检查

  B型超声检查，通常用于诊断NAFLD，以寻找肝脂肪变性的证据[7]。

在一项包括4720例将US与肝组织学进行比较的患者的研究的荟萃分析中，US对检测中度至重度脂肪变性（＞33％的肝细胞中的脂肪变性）敏感，灵敏度为84.8％（95％CI79.5－88.9）和93.6％的特异性（95％CI87.2–97.1）[8]，但无法可靠地检测到脂肪变性＜20％[9]。

尽管严重程度可以通过主观评估和评分，但是超声无法量化肝脂肪变性。

超声还可用于排除肝胆结石等合并症，例如胆结石，并寻找大结节性肝硬化和门静脉高压症（包括脾肿大和腹水）的迹象。

  计算机断层X线扫描（CT）CT是检测肝脏脂肪浸润的一种灵敏而无创伤的技术，并可追随肝脏损伤的变化，肝实质CT衰减值与肝活检标本中TG含量之间有密切相关性。

肝脂肪含量增高引起平均肝CT衰减值增加。

广泛性脂肪浸润的CT扫描，可显示的特征性改变是肝实质的衰减低于门静脉和下腔静脉中的血液，肝脏的衰减值小于脾脏。

局限性肝脂肪浸润的CT表现为表现可与原发或继发性肝肿瘤或囊肿难于区别。

  核磁共振：

近年来发展的核磁共振技术，为鉴别局限性脂肪肝与肿瘤提供了强有力的工具，虽T1加权自旋回波脉冲序列的信号强度在明显脂肪浸润区有增加，而普通的自旋回波脉冲序列在检测脂肪浸润常是不敏感的。

质子化学位移影像技术改善了对检测脂肪肝的灵敏度。

这些技术是利用质子在脂肪酸分子和水分子中的共振频率的差异来分别脂肪和水的信号。

在反向影像中脂肪信号是减去了水的信号，脂肪肝较正常信号强度为低，常与肌肉的信号相同或更低，脂肪信号成分的定量可用于区分正常肝与脂肪肝，在正常肝中脂肪信号成分是小于10％，而脂肪肝时则大于10％，甚至超过了20％。

检测到肝脂肪变性。

这样的指数可能有助于确定NAFLD高危患者的队列，这些患者需要进一步研究或进行流行病学研究。

磁共振弹性成像技术采用与基于美国的技术相同的肝硬度或弹性测量概念，并已在NAFLD患者中得到验证，对晚期纤维化具有很高的诊断准确性；

在最近的综合荟萃分析中，合并敏感性为86％，特异性为91％[10]。

  （五）组织学检查

  肝组织学改变在光学显微镜下肝细胞内外脂肪浸润在轻、中度脂肪变者，脂肪是在肝小叶中央或周边区，重症脂肪肝则是脂肪呈普遍分布，有局部炎症和坏死，其程度随着脂肪浸润的加重而增加。

脂肪在肝细胞浆内呈微滴状，随后互相融合成大脂肪泡，把细胞核推向一侧，细胞膜被胀大破裂，多细胞融合而成脂肪囊肿，囊肿破裂而导致炎症渗出和淋巴细胞浸润，在严重的脂肪肝，其实质呈网眼状，几乎看不到肝细胞。

不同阶段的NAFLD的组织学变化见图2。

图2 不同阶段NAFLD的组织学改变

  电子显微镜观察实验性脂肪肝的改变，可有线粒体的改变和/或其他细胞器官的改变。

初始脂肪聚集在细胞浆而不涉及线粒体。

由于线粒体中含胆碱去氢酶和其他与脂肪代谢有关的酶，线粒体可出现改变，中性脂肪堆积在其中。

在缺乏胆碱而导致的脂肪肝中可见到线粒体胀大和形态改变。

  （六）肝组织学在诊断中的作用

  尽管进行了非侵入性肝病筛查，但尚不清楚肝脏生化异常的原因，通过肝脏活检获得的肝脏组织学可以在诊断上有帮助。

在这种情况下，如果没有过量的酒精摄入或致脂肪的药物，则＞5％的肝细胞中存在肝内脂质滴会指示NAFL。

NASH由全球组织学评估诊断。

特征性特征包括小叶炎症的存在以及肝纤维化或无纤维化的膨胀。

NASH评分系统包括NASHCRN评分和SAF（脂肪变性，活动性，纤维化）评分，这些评