第3章药物对机体的作用－药效学南阳师范学院药理学ppt课件PPT文档格式.ppt

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如对乙酰氨基酚的解热镇痛作用和口服降压药的作用。

二、药物作用的选择性和两重性,药物作用的选择性：

是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。

它是药物分类的依据。

药物作用选择性的原因：

药物与组织亲和力大，组织细胞对药物的反应性高。

意义：

选择性高，活性高，针对性强；

选择性低，作用广，针对性不强，不良反应多。

对临床的指导作用：

应尽可能选用选择性高的药物，有多种病因或病因未明时，可选用选择性较低的药物。

如抗生素。

（一）药物作用的选择性,治疗作用（therapeuticaction）：

能达到对疾病防治效果的作用。

不良反应（untowardreactionoradversereaction）：

与用药目的无关，有时还会引起对病人不利的反应。

用药时，应尽量发挥药物的作用；

应尽量减少药物的不良反应。

（二）药物作用的两重性,1、治疗作用,对因治疗（etiologicaltreatment）：

凡能消除致病原因的治疗，也称治本。

对症治疗（symptomatictreatment）：

凡能减轻或消除疾病症状的治疗，也称治标。

举例：

（1）用抗菌药杀灭病原微生物，以控制传染病，是对因治疗。

（2）用解热镇痛药使发热病人体温下降，是对症治疗。

在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。

凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。

多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以以预知的，但不一定是可以避免的。

少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药原性疾病（druginduceddisease），例如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮等。

2、不良反应,不良反应,副作用（sideeffection）毒性反应（toxicreaction）变态反应（allergyreation）继发性反应（secondaryreaction）后遗效应（residualeffect）致畸作用（teratogenesis）,

（1）副作用：

治疗剂量出现的与治疗无关的作用。

原因：

由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副作用。

特点：

较轻微，为可逆性的功能变化难以避免，有时可设法纠正应向病人作以交待，如：

阿托品、麻黄碱,抑制腺体分泌,阿托品,松弛平滑肌,不良反应,

（2）毒性反应：

用药剂量过大或者用药时间过长引起的不良反应。

一般在超过极量时才会发生，但有时也会因病人的遗传缺陷、病理状态或合用其他药物而引起敏感性增加，在治疗量时即出现中毒反应。

如:

苯巴比妥急性毒性（Acutetoxicity）：

因服用剂量过大而立即发生的毒性作用。

慢性毒性（Chronictoxicity）：

因长期用药而逐渐发生的毒性作用。

毒性反应在性质上和程度上与副作用不同，往往对病人的危害性较大。

在临床用药时，应掌握用药的剂量和间隔时间。

不良反应,“夺命退烧药”尼美舒利,（3）变态反应（过敏反应）：

机体受药物刺激时发生的异常免疫反应，而引起生理功能障碍或组织损伤。

仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。

致敏源：

药物本身、药物代谢产物、制剂中的杂质或辅料,大分子多肽/蛋白质小分子药物体内蛋白质（半抗原）,抗原,不良反应,型过敏反应：

过敏性休克，哮喘，麻疹，血管神经性水肿等。

如青霉素、头孢菌素。

型溶细胞反应：

溶血性贫血，粒细胞减少症，血小板减少性紫癜等。

如磺胺类药物、氯霉素。

型免疫复合物反应：

血清病，类风湿性关节炎，内源性哮喘等。

以上为速发型。

迟发型型变态反应：

接触性皮炎，药热等。

变态反应的类型,常见于过敏体质病人。

临床表现各药不同，各人也不同。

反应性质与药物原有效应无关，用药理拮抗药解救无效。

反应严重度差异很大，与剂量也无关，从轻微的皮疹、发热至造系统抑制，肝肾功能损害、休克等。

可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现。

停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。

临床用药前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。

可见这是一类非常复杂的药物反应。

变态反应,（4）继发性反应：

由治疗作用引起的不良后果，又称治疗矛盾。

二重感染：

长期应用广谱抗生素，使敏感菌受抑制，耐药菌过量增殖，而引起的新的感染。

如伪膜性肠炎、鹅口疮等。

不良反应,伪膜性肠炎,鹅口疮（thrush）又名雪口病、白念菌病（moniliasis），是由真菌传染，在粘膜表面形成白色斑膜的疾病,伪膜性肠炎为抗生素疗法的严重并发症，病死率高达44%。

最容易引起伪膜性肠炎的抗生素有林可霉素和氯林可霉素。

实际上所有口服抗生素均可引起伪膜性肠炎。

抗生素抑制肠道正常菌群，而耐药的难辨梭状芽胞杆菌乘机繁殖，并可产生肠毒素，使结肠粘膜发生坏死和形成伪膜。

伪膜是由纤维素，坏死细胞和少量炎症细胞构成的。

病情严重的患儿可发生肠穿孔及中毒性休克。

常见症状有腹泻、发热、腹痛、腹胀、恶心和呕吐。

腹泻常在抗生素疗程中的第29天发生，大便水样或粘液样，可带血液，常排出伪膜。

伪膜性肠炎,（5）后遗效应：

指停药后，血药浓度已降低至最低有效浓度以下，仍残存的生物效应。

服用长时间作用的苯巴比妥催眠次晨困倦、头晕、乏力等后遗作用。

长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。

少数药物如大剂量应用呋塞米、链霉素等，偶可引起永久性耳聋。

不良反应,（6）致畸作用：

有些药物能影响胚胎的正常发育，引起畸胎。

妊娠头3个月用药需谨慎。

“三致反应”：

致畸胎、致癌和致突变反应停（沙利度胺）动物无致死量，“无毒性”镇静剂1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应1961报告与海豹肢畸胎有关，59-62年发生10000余例,不良反应,1878年Langley提出受体假设，用存在受体物质（receptivesubstance）解释阿托品和毛果芸香碱的抗唾液分泌作用。

1913年Ehrlich根据抗体对抗原性物质具有特异性结合提出受体概论；

并在研究化疗药物抗寄生虫作用时提出“锁和钥匙”的配体受体作用模型学说。

1933年Clark在研究药物对蛙心的量效关系中，定量阐明了药物与受体的相互作用。

第二节受体理论,1948年Ahlquist提出肾上腺素受体分、两种类型1955年选择性受体拮抗剂发现，证实上述假说。

二十世纪70年代已证明N型胆碱受体的存在，后又分离、提纯到该受体蛋白，并精确测定其氨基酸顺序。

1972年Sutherland发现cAMP及其与肾上腺素受体之间关系，创立了第二信使学说（secondmessenger）。

受体（receptor）：

是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，触发后续的生理效应或药理效应。

受体主要是存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质。

配体（ligand）：

体内能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。

包括内源性配体如激素、神经递质、自身活性物质和外源性配体如药物等。

受点（receptorsite）：

与配体结合的特定结合部位。

一、受体的基本概念,二、受体的特性,受体与配体的结合是化学性的，二者是通过范德华力、离子键、氢键等分子间的吸引力来结合的，少数通过共价键结合，由此形成的结合较难逆转。

一个真正的受体具有的特征：

特异性：

特定的受体只与某种特定的配体结合，受体结合部位与配体的结构具有专一性，从而产生特定的效应。

与受体的结构专一性或立体选择性相关。

高亲和力：

受体对其配体的亲和力很高，相当于内源性配体的生理浓度，其表观解离常数在nmol/L的水平。

饱和性：

受体在生物体不同组织或同一组织的不同区域的分布密度不同（区域分布性）。

在每一细胞或每一定量组织内数量是有限的，当配体到达一定浓度时，即使继续增加，与受体的结合值也不再改变。

受体的特性,可逆性：

配体与受体的结合是可逆的。

从配体-受体复合物中解离出来的配体和受体结构不发生变化。

亚细胞或分子特征：

同类受体不同亚型的分子量、亚细胞或分子特性各有不同。

配体结合实验资料与药理活性的相关性：

受体与药物的结合强度与产生生物效应的药效强度相关。

生物体存在内源性配体：

生物体内存在受体的内源性配体，如内源性递质、激素等。

三、受体类型和受体调节,

（一）受体类型已知内源性配体：

按特异配体命名（组胺受体）尚不知内源性配体：

按相关研究药物命名（阿片受体）受体亚型：

用字母和阿拉伯数字命名细胞膜受体：

位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、胰岛素受体等。

胞浆受体：

位于胞浆，如肾上腺皮质激素受体等。

胞核受体：

位于胞核内，如甲状腺素受体（也存在于细胞质内）。

根据受体存在的标准分为：

根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点等又分为：

含离子通道的受体（channel-linkedreceptors），又称离子带受体（ionotropicreceptors）G蛋白偶联受体（G-protiencoupledreceptors）具有酪氨酸激酶活性的受体（tyrosinekinase-linkedreceptors）调节基因表达的受体（regulategenetranscriptionreceptors），又称核受体（nuclearreceptors）,它们是直接连接离子通道的受体，起着快速的神经转导作用。

神经元上的离子通道：

配体门控离子通道Ligand-gatedionchannel电压门控离子通道Voltage-gatedionchannelN乙酰胆碱受体含钠离子通道离子通道有Na+,K+,Ca2+等通道,含离子通道受体,是通过G蛋白连接细胞内效应系统的膜受体。

G蛋白：

在细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白，由，三个不同亚基组成。

M乙酰胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、5-羟色胺受体、阿片受体、嘌呤受体、前列腺素受体等属G蛋白偶联受体。

G蛋白偶联受体,它们是结合细胞内蛋白激酶（通常是酪氨酸激酶）的膜受体。

胰岛素受体表皮细胞生长因子受体血小板生长因子受体转化生长因子b受体胰岛素样生长因子受体等受体属于具有酪氨酸激酶活性的受体。

具有酪氨酸激酶活性受体,亲脂性的激素，如甾体激素、甲状腺素、维甲酸（retinoicacid）、维生素A、维生素D等在细胞核内有相应的受体，称为细胞核激素受体,调节基因表达受体/核受体,第二信使,第二信使：

介导配体和受体结合后信息转导的细胞内物质，如cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、cGMP等，它们可以将获得的信息增强、分化、整合并传递，引发特定的生理功能或药理效应。