获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识完整版.docx

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获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识完整版

获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识（完整版）

为进一步提高我国纯红细胞再生障碍（Pureredcellaplasia,PRCA）的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在广泛征求国内多位专家意见的基础上，达成以下我国获得性PRCA诊断与治疗专家共识。

一、PRCA定义及发病机制

PRCA是一种以正细胞正色素贫血、网织红细胞减低和骨髓幼红细胞显著减少或缺如为特征的综合征，包括先天性PRCA（Diamond-Blackfan贫血，DBA）和获得性PRCA。

DBA是由核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常，为红细胞内源性生成缺陷所致，多在出生后1年内发病，约1/3合并先天畸形。

获得性PRCA又可分为原发性和继发性，原发性PRCA可能与自身免疫有关，也可见于白血病前期，大多数为特发性，无确切诱因。

继发性PRCA常继发于不同疾病，机制复杂，尚不十分明确（表1）。

表1

获得性纯红细胞再生障碍病因和分类

二、获得性PRCA的诊断建议

（一）病史采集

1．既往基础疾病：

感染、结缔组织病、肾功能衰竭、肿瘤、慢性溶血性贫血、胸腺瘤、血液系统肿瘤等。

2．用药史：

氯霉素、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、红细胞生成素（EPO）等。

3．化学品接触史。

4．有无妊娠。

5．有无营养不良。

（二）实验室检查

1．血常规：

红细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞百分比；白细胞计数及分类、血小板计数；血细胞涂片等。

2．肝肾功能、电解质。

3．血清EPO水平、EPO抗体检测：

EPO相关PRCA患者血清EPO水平与贫血程度呈负相关。

原发性PRCA多与异常免疫有关，自身抗体作用于定向干细胞或EPO受体上，或原发产生EPO的自身抗体。

部分患者血清IgG水平升高。

4．结缔组织病相关抗体检测：

至少包括ANA、ENA、dsDNA、RF、ASO等筛查。

5．甲状腺功能检查。

6．病毒学检测：

包括细小病毒B19、肝炎病毒、EBV、HIV、成人T细胞白血病-淋巴瘤病毒、CMV等。

7．血清肿瘤标志物检测：

获得性PRCA可继发于血液系统恶性肿瘤及多种实体肿瘤。

8．铁代谢相关指标测定：

血清铁、总铁结合力、不饱和铁结合力、转铁蛋白及铁蛋白水平。

9．血清叶酸、维生素B12水平测定。

10．溶血相关检查：

酸溶血试验（Ham试验）及抗人球蛋白试验（Coombs试验），尿含铁血黄素试验（尿Rous试验），锚链蛋白等检测，以及各种先天性溶血性贫血的相关检查。

11．骨髓涂片：

分析造血组织增生程度，粒、红、淋巴细胞形态和各阶段比例，巨核细胞数目和形态，小粒造血细胞面积，是否有异常细胞等。

12．骨髓细胞组织化学染色：

包括碱性磷酸酶阳性率及积分、有核红细胞糖原染色、铁染色。

13．骨髓活检：

至少取2cm骨髓组织（髂骨）标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布情况，以及是否存在异常细胞骨髓浸润、骨髓纤维化等，如有异常发现必要时行免疫组化染色。

14．流式细胞术检测：

获得性PRCA常继发于其他血液系统疾病，包括慢性淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓纤维化、原发性血小板增多症、急性淋巴细胞白血病等，根据具体情况进行必要的流式细胞术免疫分型检测，以排除上述疾病。

15.T细胞受体重排、免疫球蛋白重链重排：

排除T/B淋巴细胞克隆增殖性疾病。

16．细胞遗传学检查：

G显带核型分析、必要时做荧光原位杂交（FISH）以及遗传性疾病筛查。

17．分子遗传学检查：

对于MDS的各种常见基因突变类型进行检测。

18．影像学检查：

包括B超、CT、磁共振等，目的在于发现胸腺瘤、血液系统肿瘤及其他实体瘤存在的证据。

（三）国内获得性PRCA诊断标准

1．临床表现

（1）有贫血症状和体征，如心悸、气短、苍白等。

（2）无出血、无发热。

（3）无肝脾肿大。

2．实验室检查：

（1）血常规：

血红蛋白低于正常值（男性<120g/L，女性<110g/L）；网织红细胞<1%，绝对值减少；白细胞计数及血小板计数均在正常范围内（少数患者可有轻度的白细胞或血小板减少）；白细胞分类正常，红细胞及血小板形态正常。

（2）血细胞比容较正常减少。

（3）红细胞平均体积（MCV）、红细胞平均血红蛋白量（MCH）、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）在正常范围内。

（4）骨髓象：

骨髓红细胞系统各阶段显著低于正常值。

幼稚红细胞应少于5%，粒系及巨核系的各阶段在正常范围内。

红系严重减少时，粒系的百分比相对增加，但各阶段比例正常。

个别患者的巨核细胞可以增多，三系细胞无病态造血，罕有遗传学异常，无髓外造血。

（5）Ham试验及Coombs试验阴性，尿Rous试验阴性（频繁输血者Rous试验可阳性），无PNH克隆。

血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。

有些患者IgG增加。

3．部分患者有胸腺瘤。

有些继发患者发病前有氯霉素或苯等接触史，有的患者合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）或其他血液病（如慢性淋巴细胞白血病）。

4．先天性患者发病早，可伴先天畸形，父母常为近亲结婚。

5．个别MDS患者以PRCA为最初表现，染色体（如5号染色体）核型异常。

儿童患者应注意与急性淋巴细胞白血病前期鉴别（该病通常先表现为"急性红系造血停滞"，2~3个月后发生急性淋巴细胞白血病）。

（四）EPO相关PRCA

长期应用重组人EPO（rhEPO）可导致患者体内产生抗EPO抗体，它既针对外源性EPO，也针对内源性EPO，最终导致红细胞生成障碍。

其诊断标准为：

①rhEPO治疗4周以上，在rhEPO剂量不变或增加的情况下，突然出现血红蛋白每周下降5~10g/L，或每周需要输注1~2个单位的红细胞才能维持血红蛋白水平；②网织红细胞绝对值<10×109/L，而白细胞计数及血小板计数正常；③骨髓涂片可见红系严重增生不良，幼红细胞<5%；④抗EPO抗体检测阳性。

三、获得性PRCA的治疗建议

（一）治本治疗

1．免疫抑制治疗：

（1）皮质激素（CS）：

CS是目前治疗获得性PRCA的首选药物，特别是对于年轻患者，有效率为30%~62%。

常用剂量为泼尼松0.5~1.0g·kg-1·d-1，至红细胞压积达到35％后逐渐减量至停用。

约40%的患者4周见效，80％的患者在停药24个月内复发，但多数复发患者再次应用CS治疗仍然有效。

单用CS治疗的获得性PRCA中位生存期为14年。

该药常见的不良反应包括肌病、感染、高血糖、骨质疏松、消化道出血。

（2）环孢素（CsA）：

CsA目前被认为是获得性PRCA（特别是特发性PRCA）的一线治疗。

CsA可以提高CS治疗的缓解率，降低复发率，延长无病生存期，减少成分血输注（降低铁过载、溶血、输血相关感染的发生率）。

其有效率为65%~87%。

由于CsA存在肾毒性，应用时应监测药物浓度和肾功能，剂量原则应个体化。

（3）细胞毒免疫抑制剂：

常用的细胞毒免疫抑制剂如环磷酰胺（CTX），用于CsA禁忌或无效患者、继发于LGLL的PRCA，单用有效率为7%～20%，一般与CS联用。

在白细胞、血小板允许的情况下，剂量可从小剂量开始，逐渐加量至起效或骨髓抑制发生。

起效后开始减量，至红细胞压积恢复正常后3~4个月停用。

其常见的不良反应包括骨髓抑制、脱发、消化道症状、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能损害、第二肿瘤。

（4）抗人胸腺／淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）：

对部分获得性PRCA有效，但价格较贵，可酌情应用。

2．丙种球蛋白：

丙种球蛋白有免疫调节、中和抗体、抗感染的功效，可用于HIV、细小病毒B19等病毒感染后继发PRCA患者，也可用于应用利妥昔单抗、阿伦单抗、FK506、器官移植治疗后细小病毒B19感染的PRCA患者。

大剂量丙种球蛋白冲击治疗可取得较好的疗效，但大多需要反复多疗程输注直至病毒清除。

3．单克隆抗体：

常用的单克隆抗体包括利妥昔单抗（rituximab）、达利珠单抗（daclizumab）、阿伦单抗（alemtuzumab）。

利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体，可选择性地杀灭B细胞，已广泛应用于B细胞淋巴瘤及自身免疫性疾病的治疗。

有文献报道该药用于其他药物治疗无效的PRCA、继发于淋巴系统恶性肿瘤的PRCA、ABO血型不合异基因造血干细胞移植后继发PRCA有效，剂量为375mg/m2 ×4周。

达利珠单抗为抗IL-2受体的单克隆抗体。

IL-2受体表达在活化T细胞上，阻断IL-2受体可降低T细胞的活化与增殖。

其优点为毒性小，患者耐受性好。

阿伦单抗为抗CD52单克隆抗体（CD52表达在T和B淋巴细胞表面，抑制后可显著降低淋巴细胞活性），可应用于CS或CsA效果不佳者。

4．其他治疗：

（1）雄激素：

雄激素可以刺激骨髓红系造血，是治疗获得性PRCA的基础用药，可与其他药物联合应用。

（2）脾切除、血浆置换、骨髓移植：

有报道提出脾切除、血浆置换、骨髓移植对治疗获得性PRCA有效，但目前应用很少，仅用于其他各种治疗失败的患者。

5．EPO相关PRCA的治疗：

该病一经确诊应立即停用rhEPO，给予输血支持治疗及免疫抑制治疗。

首选方案为泼尼松1mg·kg-1·d-1联合口服CTX，其次为CsA，持续至抗体转阴。

有条件者可行肾移植。

Hematide是一种合成多肽，它是一种EPO受体激动剂，可刺激红系造血，目前用来治疗慢性肾衰竭和肿瘤性贫血。

Hematide与抗EPO抗体无交叉反应，因此，有可能用来治疗由抗rhEPO抗体或抗内源性EPO抗体导致的PRCA。

（二）病因治疗

1．胸腺切除术：

胸腺瘤患者获得性PRCA的发生率为5%~15%，是继发性PRCA的最常见病因。

但对于继发于胸腺瘤的PRCA患者，仅仅切除胸腺是不够的，需要同时进行免疫抑制治疗。

常用的药物包括CS、CsA、CTX，其中最佳方案为胸腺切除联合CsA治疗。

2．其他：

对于继发性PRCA，要注意去除病因。

药物引起的PRCA，应立即停用可疑药物；病毒感染导致的PRCA，应给予抗病毒治疗；恶性肿瘤引起的PRCA，应积极治疗原发病。

（三）对症及支持治疗

1．输血：

根据报道，12％的获得性PRCA具有自限性，因此，在发病最初的1个月，可以治疗原发病同时予输血支持治疗，监测血常规变化，观察患者红系造血是否有恢复趋势。

此外，输血也是获得性PRCA治疗期间的重要支持治疗手段。

2．抗感染治疗：

获得性PRCA患者长期贫血，长期应用免疫抑制剂，如CS、CsA、CTX等，容易合并感染，尤其是真菌及机会致病菌感染，应根据细菌学证据及药敏结果选择有效的抗生素。

应特别注意肺孢子菌肺炎，可预防性使用磺胺类药物。

3．祛铁治疗：

获得性PRCA患者长期输血导致血清铁蛋白>1000μg/L时，应给予祛铁治疗。

三、获得性PRCA的疗效标准

1．基本治愈：

贫血症状消失，血红蛋白上升，男性达到120g/L，女性达到110g/L。

白细胞计数及血小板计数正常。

骨髓象恢复正常。

停药随访1年以上无复发。

2．缓解：

症状消失。

男性血红蛋白达到120g/L，女性达到110g/L。

白细胞计数及血小板计数正常。

骨髓象恢复正常。

停药随访3个月稳定或继续进步。

3．明显进步：

症状好转，不输血。

血红蛋白较治疗前增加30g/L以上，维持3个月不下降。

4．无效：

治疗后血红蛋白不增加，或增加不到30g/L。