药物化学课后作业及课堂练习Word文档格式.docx

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依托咪酯（Etomidate）羟丁酸钠（SodiumHydroxybutyrate）

2.为什么说lidocaine的化学性质比procaine稳定

利多卡因的局麻作用强与普鲁卡因两倍，且穿透力强。

其比普鲁卡因稳定是由于分子结构中有酰胺键，由于邻位两个甲基的空间位阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。

3.按化学结构分类，局麻药分为哪几类？

各有哪些主要代表药物？

局麻药的主要结构类型及代表药物

类型

结构

药名

生物碱

可卡因

脂类

普鲁卡因

酰胺类

利多卡因

酮类

达克罗宁

醚类

普拉莫卡因

氨基甲酸酯类

庚卡因

4.简述局麻药的构效关系。

局麻药的结构可分为三个部分：

I为亲脂性部分，可为芳烃或芳杂环，而以苯环作用最强。

苯环邻对位上引入给电子基团例如氨基等可使活性增强。

苯环邻位上引入取代基可增加位阻，延长作用时间。

苯环氨基上引入烷基可增强活性。

II为中间连接部分，此部分决定药物的稳定性。

X可为O、NH、CH2、S等n=2、3时局麻作用好，有支链局麻作用强。

麻醉作用强度：

麻醉作用持续时间：

III为亲水性部分，通常为仲胺或叔胺。

好的局麻药，分子的亲脂性与亲水性间应有适当的平衡，即应有一定的脂水分配系数。

一般来说，具有较高的脂溶性，较低的pKa值的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。

5.试写出lidocaine/procaine的合成路线。

普鲁卡因的合成：

利多卡因合成路线：

第二章

6.试述苯二氮䓬类药物的基本结构特征、化学稳定性和构效关系。

苯二氮䓬的基本结构：

化学名：

1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮䓬-2-酮

苯二氮䓬的化学稳定性：

在苯二氮䓬环1,2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。

生物活性明显增加。

如艾司唑伦（Estazolam）、阿普唑伦（Alprazolam）、三唑伦（Triazolam）等。

苯二氮䓬的构效关系：

（1）结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。

（2）1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮䓬-2-酮是此类药物的基本结构。

（3）7位（R4）及5位苯环的2′位（R3）引入吸电子基团可使活性增强。

（NO2>

CF3>

Br>

Cl）

（4）1位N上（R1）引入甲基可增强活性。

3位（R2）的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性降低。

（5）1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键，在酸性条件下容易水解开环，这是该类药物不稳定作用时间短的原因。

在1,2位或4,5位并入杂环，生物活性增强。

7.通过巴比妥类药物的基本结构通式分析其理化通性及其构效关系。

基本结构：

巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸，BarbituricAcid）的衍生物。

理化通性：

巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。

巴比妥类药物由于分子内存在酮式-烯醇式互变而呈酸性，是为数不

多的典型的酸性药物。

构效关系：

巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质，与药物的酸性解离常数（pKa）、油水分配系数（lgP）及代谢失活过程有关。

5-位取代基结构是影响巴比妥类药物作用时间的主要因素之一。

（1）酸性解离度对药效的影响

药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形式发挥药理作用。

因此药物应有适宜的解离度。

巴比妥酸和5-单取代衍生物,其5位上的活泼H酸性强，在生理pH7.4条件下，几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性。

5,5-双取代巴比妥类药物酸性较弱，在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。

（2）脂水分配系数对药效的影响：

C5上的修饰:

巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代，使分子的亲脂性增加：

碳原子总数为4时出现镇静催眠作用，7～8作用最强。

一般控制在在4～9之间。

N1上的修饰：

在N1上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性，起效快，失效也快，作用时间短。

如海索比妥pKa为8.4，在生理pH条件下，约90%未解离。

O用S代替：

将C2的O以S代替，脂溶性大，生效快，但失效也快，作用时间短，例如硫喷妥钠为超短时类。

（3）代谢对作用时间的影响：

5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被氧化代谢，作用时间长。

如为支链烷烃或不饱和烃时，体内易被氧化代谢，作用时间短。

8.服用氯丙嗪后为什么要减少户外活动？

这是因为氯丙嗪结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。

服用了氯丙嗪的人在日光强烈照射下会发生严重的光毒化过敏反应（为分解产生的自由基与蛋白质发生过敏反应）。

9.写出苯巴比妥的合成方法。

合成路线：

因芳卤烃不活泼，苯巴比妥的合成是以苯乙酸乙酯为原料，在醇钠催化下与草酸二乙酯缩合后，加热脱羰，制得2-苯基丙二酸二乙酯，再进行乙基化，最后与脲缩合而得。

10.按化学结构分类具有抗精神失常作用的药物有哪些结构类型。

抗精神病药按化学结构分类主要有：

三环类

吩噻嗪类

噻吨类、

二苯骈二氮䓬类

丁酰苯类

苯酰胺类

第三章

11.简述解热镇痛抗炎药的作用机理。

由于前列腺素是一类主要的炎症介质，所以热镇痛抗炎药通过抑制花生四烯酸环氧化酶（Cyclo-oxygenase，COX）阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热、镇痛作用。

12.阿司匹林中可能含有什么杂质？

说明杂质来源及检查方法。

由于合成阿司匹林时乙酰化反应不完全，或在阿司匹林贮存时保管不当，成品中含有过多的水杨酸杂质，不仅对人体有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质。

检验方法：

加入三氯化铁，水杨酸与三氯化铁反应，呈紫堇色。

13.阿司匹林长期服用有时会引起胃肠道出血，为什么？

阿司匹林及水杨酸由于游离羧基的存在，易产生胃肠道刺激的副作用，同时阿司匹林是环氧化酶1不可逆的抑制剂，抑制了胃粘膜内前列腺素PGl2的生物合成，易造成胃溃疡甚至胃出血。

因此对水杨酸及阿司匹林进行一系列结构修饰，通过成盐、成酰胺或成酯，开发了许多副作用较小的水杨酸类衍生物。

14.为什么临床上使用的布洛芬为外消旋体，如何用缩水甘油法合成布洛芬？

布洛芬以消旋体给药，但其药效成分中其实只是（S）-（+）-异丁苯丙酸（即右旋布洛芬）才具有明显活性，而无效的（R）-（-）-异构体通常在消化道吸收的过程中经酶的作用可转化为（S）-（+）-异构体，使得药物在消化道滞留的时间更长，（S）-（+）-布洛芬在血浆中的浓度更高其原因除代谢转化外，还与（R）-（-）-异构体具有较高的立体选择性和肾清除率有关。

正因为此，加上合成具有特殊光学选择性的化合物成本较高，因此目前在临床上使用的均为外消旋体商品。

合成布洛芬：

第四章

15.根据吗啡的结构和化学性质，请说明盐酸吗啡在保存过程中应注意哪些问题？

会产生哪些杂质？

（1）由于3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡（Pseudomorphine），氧化反应机理为自由基反应。

吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化。

应避光保存。

（2）吗啡在酸性水溶液中加热，经分子重排生成的阿扑吗啡（Apomorphine）。

具有催吐作用。

阿扑吗啡具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。

16.吗啡结构修饰中改变17位氮原子上的取代基对活性有何影响？

将吗啡17位氮原子上的甲基以苯乙基取代得苯乙基吗啡，

镇痛效力增强。

——激动

17位氮原子的甲基以3～5个碳的取代基取代，如烯丙吗啡，

镇痛效力减弱，是阿片μ受体的部分激动剂。

羟吗啡酮的衍生物

纳洛酮、纳曲酮则是阿片μ受体的拮抗剂，用于吗啡中毒解救剂。

——拮抗

（1）激动剂是能激活受体的配体，对相应的受体有较强的亲和力和内在活性。

（2）部分激动剂对相应的受体有较强的亲和力，但内在活性不强。

（混合激动-拮抗剂）

（3）拮抗剂能阻断受体活性的配体，有较强的亲和力而无内在活性。

17.请以氮芥和苄氰为原料，合成盐酸哌替啶？

盐酸哌替啶合成：

18.吗啡类镇痛药与合成镇痛药在结构上有哪些共性？

大多数镇痛药结构中都可以找出与吗啡结构有着共性的部分：

即都存在吗啡结构中的A环和E环。

第六章

19.举出几种临床常用的解痉药。

用于临床的解痉药分为：

颠茄生物碱类和合成的解痉药。

从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的颠茄生物碱（莨菪生物碱）用于临床的有阿托品（Atropine,（±

）-莨菪碱）、（-）-东莨菪碱（（-）-Scopolamine）、山莨菪碱（Anisodamine））和樟柳碱（Anisodine）。

合成解痉药分为半合成解痉药和全合成解痉药。

1.半合成解痉药

如溴甲阿托品（胃疡平），甲溴东莨菪碱，丁溴东莨菪碱等药物胃肠道平滑肌解痉作用增强，用作解痉药，治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。

2.全合成解痉药

20.分析阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱的结构，说明在稀酸和稀碱性条件子稳定性的差异和中枢作用的强弱。

上述生物碱的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6,7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。

而6位或莨菪酸位α羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。

因此中枢作用：

东莨菪碱＞阿托品＞樟柳碱＞山莨菪碱。

稳定性：

（1）阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.5～4.0最稳定。

（2）与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。

21.简述解痉药的构效关系。

M受体拮抗剂的基本结构：

（Ⅰ）氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性较

大，中枢副作用较小。

在生理pH条件下，氮上均

带有正电荷，可与M受体的负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用。

氮上取代基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。

（Ⅱ）中间碳链长度n一般在2～4个碳原子之间，以n=2为最好，延长碳链则活性下降或消失。

（Ⅲ）多数抗胆碱药结构中的x为酯键COO，但酯基并不是抗胆碱活性所必需，且易水解代谢失活。

应用电子等排原理，以醚键、烷基代替酯键，疏水性增大，中枢作用增强，用于治疗帕金森病，如苯海索。

（Ⅳ）R1和R2为碳环或杂环，当两个环不同时常常活性更好。

在体内与M受体上的疏水区通过范德华力或疏水作用结合，阻碍乙酰胆碱与受体接近和结合而起到抗M胆碱的作用。

但环状基团太大，则活性消失，可能是由于立体位阻效应妨碍了药物和受体的结合。

R3可以是H、0H、CH20H或CONH2。

当R3为0H或CH20H时，可