药物制剂的设计PPT资料.pptx

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,包括物理、化学和生物学稳定性。

如高温、高湿、长期等试验。

指病人或医护人员对所用药物的接受程度。

包括制剂的使用方法、外观、大小、色泽等。

给药途径和剂型的确定不同的给药途径、不同剂型及制剂的体内过程不同对药物作用的快慢、作用的强弱以及毒副作用等产生很大差别。

1根据疾病对制剂的要求：

严重或病危的疾病可选注射剂、口腔吸入剂或舌下片剂；

慢性病可选口服制剂长期用药；

局部治疗可选局部给药制剂。

2根据药物本身的特性：

根据药物作用特点和毒副作用考虑给药途径、给药剂量、药动学参数、药物的生物活性、有效剂量都会受到给药途径和剂型的影响根据不同的给药途径可以设计不同的剂型，一般分为：

口服给药、注射给药、经皮给药或植入给药口腔、呼吸道、直肠、肌肉和皮下给药可直接进入血液循环口服给药因为在胃肠中转运使得发挥药物作用缓慢口服给药：

溶液剂混悬剂胶囊剂片剂包衣片,给药途径和剂型,1口服给药经胃肠道粘膜和上皮细胞吸收，发挥全身作用或局部作用，起效慢，吸收没有一定的规律，药物易被胃肠道中的分泌物或酶破坏。

最常用的口服制剂主要有片剂、胶囊剂、混悬剂、丸剂、溶液剂和乳剂2注射给药适用于药物快速吸收的紧急情况，或者患者失去意识不能口服给药，或口服给药吸收差，可经胃肠道失活的药物。

较口服给药吸收快，血药浓度较易预测。

3直肠给药一般有溶液剂、栓剂、乳剂等，发挥局部作用4局部给药药物应用于皮肤，可发挥局部或者全身作用，如溶液剂、洗剂和混悬剂5呼吸道给药药物以气雾剂、喷雾剂或者很细小的固体颗粒形式通过肺部吸收，吸收速度快,药物制剂设计、开发过程,制剂设计,课题计划,过程进展,过程验证,处方前研究,处方进展,临床,分析化学，QC,QA，QP等相关支持,制剂生产,包装,后勤,第三节处方前研究,一资料收集和文献查阅二药物理化性质测定三原料药的固态性质四药物的稳定性与剂型设计五处方前生物药剂学研究,一、资料收集和文献查阅,期刊：

JournalofControlledRelease（控释杂志）InternationalJournalofPharmaceutics（国际药学杂志）PharmaceuticalReaserch（药学研究）JournalofPharmaceuticalScience（药学科学杂志）Eur.JPharm.Sci.（欧洲药学杂志）Eur.J.Pharm.Biopharm.（欧洲药学生物药学杂志）AdvanceDrugDeliveryReview（前体药物传递）ELSEVIER、Springer,二、药物的理化性质,1.溶解度和解离常数2.分配系数3.熔点和晶型4.吸湿性5.粉体学性质6.稳定性7.辅料的相容性研究,二药物的理化性质,1.溶解度和解离常数溶解度（solubility）药物只有以溶解状态才能吸收，发挥疗效。

按溶解性分类药物：

高溶解性药物低溶解性药物剂型设计、处方设计工艺设计解决低溶解性问题,二、药物的理化性质,解离常数（pKa）弱电解质药物在溶液中的解离程度非解离分子状态药物易吸收离子态药物难吸收Handerson-Hasselbalch公式,弱性药物（20%）,弱酸性药物（75%）,药物制剂设计：

确定适宜的pH,2.分配系数_,分配系数（partitioncoefficient，P）K=Co/Cw表观油水分配系数P大易吸收（易透过生物膜）但与吸收率不成简单的线性关系。

P太大不易转运（与生物膜结合较紧）分配系数的测定（摇瓶法）？

常测定正辛醇油/水分配系数?

正辛醇溶度参数与生物膜溶解度参数接近,21.07（J/cm3）1/2,BioavailabilityClassificationSystem,BCS,第一类高溶解性高透过性,第四类低溶解性低透过性,第三类高溶解性低透过性,溶解性,透过性,三、原料药的固态性质,1.盐型成盐-提高药物的溶解度有机盐比未成盐的药物水溶性好常用的成盐阳离子：

盐酸盐、磷酸盐等常用的成盐阴离子：

钠盐、钾盐等,2.晶型和熔点,多晶型（polymorphism）：

物质在结晶时受各种因素（溶剂、温度）影响，造成分子内或分子间键合方式发生改变。

是物质的分子或原子在晶格空间排列不同而形成。

三、原料药的固态性质,3.晶型和熔点,药物：

稳定晶型亚稳定晶型无定形同一种物质晶型不同：

溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质、蒸汽压不同,多晶型确定方法：

熔点测定法X射线粉末衍射红外光谱差热分析、差热扫描热量法核磁共振法显微镜观察法磁性异向仪法拉曼光谱,熔点测定法,晶型不同引起熔点的差异。

是判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。

例如无味氯霉素：

A型:

mp9192；

B型:

mp8788，无定型:

mp8788。

熔点较高的是稳定的晶型热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之一,热分析法,测定待测物的相变（熔融、升华、晶型转变等）和化学反应产生的特征吸热和放热峰。

方法：

差热分析（DTA）：

温差温度图差示扫描量热法（DSC）：

维持能量变化dQ/dt对温度绘图多晶型研究中DTA比DSC法更多用于定性。

吡二丙胺两种晶型的DTA热谱图,型熔点是86,II型熔点是97,100,40,温度/,温差,乐疾宁药物的晶型检测，市售药物为I型，具有两个吸热峰，经处理后的II型只有一个吸热峰,扑热息痛的DSC曲线，测得熔点为170.5，,170.5,扑热息痛的DSC曲线DSC与DTA峰型相反,无味氯霉素的DSC曲线,358K（B型）,363K（A型）,例题：

无味氯霉素（氯霉素棕榈酸酯），有两种多晶型，在DSC曲线中可见二个吸热峰第一个熔化吸热峰在358K（为B型）第二个熔化吸热峰在363K（为A型）熔化物冷却后所得结晶再测定，仅有358K一个熔化吸热峰，请说明加热熔化过程中发生的变化？

红外光谱法,用于药物多晶型的定性、定量分析晶体结构的改变会引起红外吸收光谱的改变吸收带的频率、峰形、强度出现显著的差异测定采用石蜡糊法避免晶型在研磨压片中发生变化。

乌拉地尔多晶型红外光谱图,X射线衍射法,X线衍射是研究药物多晶型的最常用和最有效的方法有单晶或粉末X线衍射两种。

用途：

用于区别晶态与非晶态，鉴别晶体的品种,区别混合物与化合物。

用于测定药物晶型结构，可测出多种晶体参数，如：

原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等，可用于不同晶型的比较,X线粉末衍射定性分析的主要参数：

晶面间距d值-从衍射线位置测量2值,再经计算得出d值；

衍射强度比I/I。

图谱内相应d值的衍射线强度I与最强衍射线的强度I。

（习惯以100计）的比值。

无定型,显微镜观察法,能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程。

偏光热台显微镜,

（2）晶型转变的条件,多晶型转变因素有：

结晶药物浓度；

温度（骤冷、缓冷、加热）；

压力；

溶剂（极性、非极性等）；

pH；

搅拌等。

药物的剂型与制剂工艺也就影响药物的晶型：

压片、混悬剂长期存放研磨和压缩（咖啡因AB）粉碎过程中，受热和压缩会引起晶型变化（阿司匹林）,药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义,

（1）多晶型现象与药物的生物利用度药物的多晶型不同，其生物利用度不同.

（2）多晶现象与剂型的物理化学稳定性主要表现在固液分散体系，混悬剂即多晶型药物可通过溶剂做媒介进行相转变的缘故。

（3）药物的多晶型与化学稳定性如无定型青霉素G钾比结晶型的稳定性差得多；

维生素B有三种晶型，其中一种对光稳定。

（4）多晶型现象与粉末压片成型的性能药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。

稳定型抗张强度大。

例如将不同晶型的巴比妥（、型）和磺胺噻唑：

抗拉强度：

巴比妥型型型磺胺噻唑型型,3.吸湿性,水溶性药物和水不溶性药物？

测定CRH的意义？

吸湿性和药物的稳定性,4粉体学性质,粒子形态大小、分布、密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等测定方法？

四药物稳定性和辅料配伍研究,1.稳定性物理化学稳定性影响药物稳定性的因素测定2.辅料的相容性固体制剂的配伍pH-反应速率图水溶液配伍研究参见相关章节,五、处方前生物药剂学研究,ADME过程,ADME过程吸收过程决定药物进入体循环的速度和量（延缓吸收：

缓释、长效）。

分布过程影响药物是否及时到达与疾病有关的组织器官（特异性分布：

靶向）代谢与排泄过程关系到药物在体内的存在时间。

（延长半衰期）,吸收的影响因素：

药物理化性质（溶解度、分配系数、pKa、晶型、粒度等）促进难溶性药物吸收方法（微粉化、固体分散技术、环糊精包合等）分布速度取决于组织器官的血液灌速度和药物与组织器官的亲和力。

药物的代谢,肝脏的代谢和肾脏的排泄加速药物清除（半衰期）首过效应强的药物（口服生物利用度低）制成前体药物采用注射、舌下、直肠下部给药、经皮给药等避免首过效应的给药途径酶参与下完成代谢的药物利用酶的代谢饱和现象（提高药物浓度，非线性药代动力学）抑制肝微粒体中酶作用的药物使其他药物代谢速率减慢，增加药理活性。

2.药物生物利用度与药动学参数,生物利用度：

速度和程度药物动力学参数：

ka、tmax，Cmax，AUC绝对生物利用度：

绝（AUCpoAUCiv）100%相对生物利用度：

相对AUCpo（样）/AUCpo（标）100%,第四节药物制剂处方和工艺设计及优化,药物制剂处方设计,处方筛选,制剂过程筛选优化,影响制剂的因素与包装材料考察,剂型设计,优化法,单纯优化法,拉式优化法,效应面优化法,正交设计,均匀设计,药物制剂处方设计,

（一）剂型设计1依据临床需要设计危机或昏迷病人应选择速效或非口服剂型作用需要持久的可选择缓释控释制剂或经皮给药系统2依据药物的性质设计药理作用机制与药物的理化性质及其它特殊性质药物的分子结构、色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化性质及生物半衰期，药物在体内代谢过程等特殊性质。

3依据生产工艺条件设计工艺路线、所用设备、生产环境,

（二）处方筛选1辅料选择2处方相容性研究：

主药与辅料间的相互作用,辅料的来源：

相应的质量标准,辅料的一般要求：

剂型、给药条件、给药途径,辅料的选择,（三）制剂工艺筛选优化制剂工艺影响制剂质量，需对工艺进行不同条件的筛选以确定最优工艺（四）影响制剂的因素与包装材料考察,工艺路线设计,工艺条件筛选,制剂的基本性能评价,光热湿度温度,优化法,优化过程1）选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合2）建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度3）优选最佳工艺条件常用的试验设计和优化技术有：

正交设计、均匀设计、单纯形优化设计、拉式优化法和效应面优化法等-应用多因素数学分析手段，按照一定的数学规律进行设计，再根据试验得到的数据结果，建立一定的数学模型或应用现有数学模型对实验结果进行客观的分析和比较，综合考虑各方面因素的影响,