头孢中间体项目项目建议书Word文件下载.docx

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第三章　产品方案及生产规模

第四章　工艺技术方案

第五章　原材料、燃料及动力的供应

第六章　建厂条件和厂址方案

第七章　环境保护及安全、工业卫生

第八章　工厂组织、劳动定员和人员培训

第九章　项目实施规划

第十章　投资估算和资金筹措

第十一章经济评价

第十二章　建议和结论

头孢菌素简介：

头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素.从1964年礼莱公司上市第一个头孢菌素头孢噻吩以来，到目前为止，已上市品种达60余种。

产量占世界上抗生素产量的60%以上。

头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。

头孢菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。

在全球畅销药中，抗感染品牌药数量最多。

根据国家经贸委信息中心数据，2003年，全球抗感染药73个品种年销售额322亿美元。

2000年国内抗生素销售总额137亿元。

目前头孢菌素类品种如下：

近年来，我国发展最快的品种是盐酸头孢他美酯原料+片剂+胶囊+干混悬剂，头孢地嗪钠和注射用头孢地嗪钠，头孢替安，头孢匹罗，头孢吡肟，头孢唑兰，头孢塞利，头孢卡品酯，头孢唑肟丙匹酯。

目前我国的头孢菌素正处于发展时期，需求量不断增加，促进了头孢菌素工业生产发展，产量大幅增长，品种不断增加。

第二章产品简介和市场需求预测

第一节产品名称及概述

一、产品基本信息

二、市场分析

1．国外有关该品种的研究与生产现状

2、国内有关该品的研究与生产现状

附表1国内已上市头孢地嗪单位

附表2国内在研头孢地嗪单位

附表3国内已上市头孢匹罗单位

3、市场分析

3-1、头孢地嗪钠市场需求分析

①国内市场分析

头孢地嗪（Cefodizime，CDZ）德国赫斯特公司和法国罗赛尔公司共同开发的属于耐β内酰胺酶的新型广谱半合成头孢菌素，也是目前唯一兼具广谱强力抗菌和免疫调节活性双重作用的头孢类抗生素。

本品于1990年首先在日本上市，目前上市国家有韩国、日本、德国和美国，产品收载于JP14。

我国于1997年批准进口其粉针剂应用于临床，商品名“莫敌”，国内原料药由山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司、浙江永宁制药厂、丽珠集团丽珠合成制药、汕头金石抗菌素有限公司4家企业生产，产能以鲁抗集团鲁亚有限公司最大，已具有年产量30吨的规模。

CDZ对各种革兰阳性及阴性菌均具有较强的杀灭作用，同时具有免疫增强作用，是抗生素发展史上的一大飞跃。

头孢地嗪的抗菌活性CDZ对各种细菌均具有良好的抗菌作用，且对伯氏疏螺旋体的杀伤力明显高于头孢曲松和米诺环素。

低于MIC的CDZ仍可有效阻止大肠埃希菌对人体的侵袭性，MIC的1/32浓度时可阻止大肠埃希菌对上皮细胞的粘附性；

低于MIC的CDZ仍可改变血细胞的聚集性、疏水性及电泳活性而影响人体的免疫功能，抑制吞噬细胞聚集的同时显著增强其噬菌活性。

对金黄色葡萄球菌、溶血性肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等细菌具有强大抗菌活性，对这些细菌所产生的β内酰胺酶稳定性好。

2009年国内需求量预计100吨。

②、产品进出口情况

本产品近几年，产品以进口为主，出口数量甚微。

③、国内、外近期、远期需要量的预测

国内目前年需求量100吨/年，预计5年内到300吨/年。

④、目前国内销售价格为230万元/吨。

3.2、头孢匹罗市场需求分析

头孢匹罗是第一个第四代注射用头孢菌素，由德国赫斯特（Hoest）公司开发，1992年在墨西哥、瑞典上市，已在法国、德国、日本、韩国、瑞士、芬兰、英国等国上市，是已知的第三、四代抗菌素中抗G+最强的药物。

抗菌谱包括金葡萄菌G+和绿浓杆菌G-菌，本品抗菌活性较强，对临床分离的MSSA的MIC90为1.56μg/mL,对MRSA的活性与氟氧头孢相同，是四代头孢中最为优良的产品，国内报批制剂的企业很多，市场前景非常看好，国内用量加上出口到日本和韩国的数量月需在4吨以上。

头孢匹罗具备成为大品种的各种潜质,药用机理好，申报厂家多（原料60个生产批文号,制剂133个生产批文号,具备原料药生产能力的不足10家），出口市场好等多种因素，在今后的市场用量中会有很持续的增长，预计年底月需求量在8吨左右。

预计5年内到500吨/年。

产品方案及生产规模

备选品种：

盐酸头孢他美酯，头孢地尼，头孢噻利，头孢立定，头孢唑兰，头孢喹诺，头孢瑞南,头孢丙烯,头孢美唑、头孢克肟、头孢替尼、头孢布烯、头孢托仑酯、头孢卡品酯.

工艺技术方案

第一节工艺技术方案的选择

第二节生产工艺

一、工艺原理

1、C10H12N2O5S（7-ACA）+C6H7NO2S2（MMTA）-----C14H15N3O5S3（7-TACS）+CH3COOH

272.27189.26401.5360

2、C14H15N3O5S3（7-TACS）+C13H10N4O2S3（AEME）----C20H20N6O7S4（DS）+C7H5NS2

401.53350.43584.60

二、头孢地嗪生产工艺

17-TACS的制备

1000L反应罐中加水480.2kg,MMTA（C6H7NO2S2=189.26）20.3KG,用33%NaOH调节PH值，搅拌升温至70℃左右，开启吸收装置，加人含7-ACA（C10H12N2O5S=272.27）29.23kg的水溶液，用NaOH调节PH值，保温反应1小时；

反应结束，加活性炭45min，降温至30℃过滤，滤液冷经过滤器，用盐水控温进行柱分离。

至25℃左右，用15%H2SO4细调PH3.9-4.0，析出白色结晶，慢慢搅拌1h，静止养晶1h，过滤，滤饼依次用冷的去离子水50L、乙醇50L搅拌洗涤，抽干，35℃真空干燥。

得类白色结晶粉末7-TACS（C14H15N3O5S3=401.53）（31.0Kg,72.0%）.

2、头孢地嗪酸的制备

2000L反应罐中加人三氯甲烷775kg,7-TACS31KG，滴加三乙胺（C6H15N=101），搅拌下加人AE-活性酯（C13H10S3N4O2=350）45.5Kg，降温至5～7C左右，反应3小时。

反应结束，用冰水萃取，活性碳脱色，树脂处理，加入活性炭脱色，冷却至25℃，过滤，滤液冷至5℃左右用15%H2SO4调pH5.0，过滤，滤饼用丙酮（200L×

2）洗涤，抽干，50℃真空干燥。

得头孢地嗪（C20H20N6O7S4=584.66）的类白色结晶性粉末（40Kg，87.45%）

3、原料消耗

二、头孢匹罗的合成工艺

（一）工艺原理

1、2C6H18Si+I2-------4C3H9ISi（TMAEASiI）

146.38253.81200.9

2、C3H9ISi（TMAEASiI）+C10H12N2O5S（7-ACA）+C8H9N+HCl+H2O

200.9272.27119.16

----C16H17N3O3S.HCl.H2O（7-ACP）+C6H18Si

396.54146.38

3.C16H17N3O3S.HCl.H2O+C13H10S3N4O2+H2SO4----C22H22N6O5S2.H2SO4。

H2O

396.5435098630.67

（二）制备工艺

1、中间体7-ACP的合成

1-1．三甲基碘硅烷的制备

在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴加罐的500L反应罐中，首先用N2赶尽反应罐中的空气，再加入100LCH2C12和68KgI2（I2=253.81），加热升温至25℃，慢慢滴加39.2Kg六甲基二硅烷（C6H18Si=146.38），温度控制25～30℃。

加完后，继续在该温度范围内搅拌反应1.5h，得到三甲基碘硅烷（C3H9ISi=200.9）107.22kg。

1-2．7-ACP的合成

①在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴加罐的1500L反应罐中，加入41.86Kg7-ACA（C10H12N2O5S=272.27）、103.5LCH2CI2，搅拌冷却至-7℃左右。

搅拌下滴加69KgN，N-二乙基苯胺（C10H15N=149.23），温度上升，控制在-5℃左右，搅拌15min。

在N2保护下，滴加三甲基碘硅烷（C3H9ISi=200.9）（61.5kg），反应温度控制在0～5℃，搅拌反应2h。

在此温度范围内，慢慢再滴加73.28Kg2,3-环戊烯并吡啶（C8H9N=119.16），在4℃下密封隔夜保存。

第二天缓慢升温至l4℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液（C14H26N2O3SI2Si2）。

②在2000L反应罐中，加入138L（130.34kg）的DMF（C3H7NO=73）和69L浓盐酸（HCl=36.5），搅拌冷却至0℃，将上述棕青色透明溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应10min。

向其中加入92L水，搅拌10min后，再较快加入1150L（908.4kg）丙酮（C3H6O=70），产生大量的晶体。

搅拌约1h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用1150L（V酮／V水=5：

1）分3次洗涤，再用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体7-ACP（C16H17N3O3S..HCl.H2O）60.6Kg。

2．头孢匹罗的合成在2000L反应罐中，加入470L（417.92Kg）四氢呋喃（C4H8O=72）（THF）和314L水，搅拌冷却至0℃.加入60.6Kg7-ACP、78.2KgAEME（C13H10S3N4O2=350），在搅拌下，于20～25min内滴加18.5Kg三乙胺（C6H15N=101）和157L（139.6kg）THF混合液，滴加过程温度不能超过5℃，加完之后，搅拌30min。

缓慢升温至25℃左右，再搅拌反应4h。

反应液用470L（423kg）乙酸乙酯（C8H8O2=136）分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色。

在5℃左右，溶液用20％硫酸（51.24Kg）调节pH值至1～2，抽滤除去固体。

在搅拌下，向滤液中滴加乙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1h。

冷却、抽滤，用乙醇淋洗，用H2SO4常压干燥，得到白色晶体80Kg，即头孢匹罗硫酸盐（C22H22N6O5S2.H2SO4。

=612.67），熔点为198-200℃

（三）、原料消耗

第二节　物料平衡和消耗定额

一、装置物料平衡方案

装置动力平衡方案

三、包装材料

第三节主要设备的选择

原材料、动力和包装材料的供应

一、主要中间体简介

1、AE-活性酯

2、2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸MMTA

3、7-氨基头孢烷酸

4.2,3-环戊烯并吡啶

5.六甲基二硅烷

6.碘代三甲硅烷

7N,N-二乙基苯胺

二、原辅材料、规格及质量标准

三、包装材料、规格及质量标准

四、动力需求与供应

第六章建厂条件和公用工程配套

1、供电本项目装机容量300KW。

公司现有3200KVA变压器1台，车间有500KVA变压器1台，完全可满足项目需要。

2、供水公司现有供水能力40T/Hr,完全可满足项目需要。

3、供汽公司现有70T/Hr的供气能力。

本项目用气量1T/H，完全可满足供应。

4、供冷头孢地嗪酸和头孢匹罗生产均需0℃以下的冷冻盐水，选