最新化学药品注册申报资料审查要点汇编Word文件下载.docx

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注意：

避免遗漏重要内容

-审评时限延长

-退出审评程序

申报资料审查要点实施依据

l《药品注册管理办法》

l化学药品相关指导原则

l化学药品相关技术要求

l其他有关文件

国家食品药品监督管理局2007年10月1日局令第28号文《药品注册管理办法》

n第十三条申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。

国家食品药品监督管理局2007年10月1日局令第28号文《药品注册管理办法》

n第十六条药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。

申报资料审查要点范围

基本信息

l管理信息

l药学研究资料

l药理毒理研究资料

l临床研究资料

化学药品5、6类

n不同类别新药申报

不同阶段的技术要求侧重不同

n相关内容的可借鉴性

申报资料审查要点内容及存在问题

申报资料审查要点存在问题

l基本信息

申报资料审查要点

内容及存在问题

-基本信息

申报资料审查要点——基本信息

n药品注册分类

错误集中于改剂型品种

-问题分析

未动态关注SFDA网站的信息更新

研发前信息查询不仔细

-化药3类/化药6类

申报前未查询已批准信息

尤其未关注已进口产品

-化药5类/化药6类

同品种改剂型已批准上市

例：

盐酸文拉法辛缓释片-５类

受理日期：

2008年1月

SFDA网：

2007年12月已批准

n关联申请受理号

原料药与制剂的审评关联性

-未填写关联受理号

-未提供关联申请受理的证明性文件

-不同厂家分别申请原料药与制剂

n研制情况申报表

-未提供“研制情况申报表”

-将表放在某一套申报资料袋中

n核查报告

《药品注册研制现场核查报告表》缺项

-忽略药理毒理或临床试验现场核查

-委托异地研究未进行现场核查

-填写了核查项目，但无核查地址

及试验单位或人员签名

-管理信息

申报资料审查要点——管理信息

重视管理信息

准确性

完整性

真实性

n企业证明性文件

已过有效期或所载范围不全

-企业证明性文件超出有效使用期限

-《药品生产许可证》及变更记录页载明的生产范围未涵盖所申报的品种内容

如许可证标注口服液，不能申报口服溶液剂；

标注软膏，不能申报乳膏剂。

-申报青霉素类、头孢类、激素类、抗肿瘤类药品，许可证中必须单独注明。

原料药证明性文件已过有效期、废止、或吊销

-原料药合法来源证明性文件：

批准证明性文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等。

文件过期：

n单独申请制剂：

应提交原料药再注册受理通知书

n与制剂同期申报：

应提交原料药注册受理通知书

关注原料药已撤回或退审、注册文号被废止或吊销

原料药证明性文件

n销售发票复印件：

数量、时间

n申报生产：

原料药一般不应再系赠送

n未提供原料药来源和长期供货协议或合同

或合同时间与生产时间不相适应

关注：

原料药已撤回或退审、注册文号被废止或吊销。

原料药问题

n鬼臼毒素酊：

同时申报原料药和制剂，原料药申请已建议退审

n罗库溴铵注射液：

同期申报的原料药经技术审评未批准

n马来酸曲美布汀缓释片：

关联的原料药申请为专项审评品种，已被退审

n注射用阿莫西林钠舒巴坦钠

原料药来源不合法：

购置的混粉原料无批准文号

n药包材和容器证明性文件已过有效期

提交的直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料和容器注册证》

-已过有效期

未提交再注册受理通知书

n改剂型由不具备生产条件的企业提出

某些普通改剂型

如片剂改干混悬剂，仍由研究机构提出

n特殊药品

精神神经等管制药品

无SFDA安监司的立项批件

-药学研究

申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究

重视系统研究

-针对性

-完整性

反映和控制药品质量的必要研究

Ø

有关物质研究及其图谱（HPLC、TLC）

溶出度/释放度

采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药

复方制剂中各活性成分含量测定研究

问题居前三位

图谱真实性：

46.7%

未进行有关物质考察：

16.3%

β-内酰胺类抗生素未进行聚合物考察：

14.7%

图谱真实性

图谱雷同

一图多用

图谱时间与数据列表中的时间不一致

图谱峰数与数据列表峰数不一致

图谱运行时间与进样时间矛盾等

有关物质

-有关物质研究资料

-有关物质研究图谱

范围：

有机化合物的质量、稳定性研究

n原料药和制剂的制备

-制备过程

-工艺、辅料等不同

如盐酸普鲁卡因注射剂

高温灭菌过程可能水解为对氨基苯甲酸等

中国药典：

原料药：

不要求检查

注射剂：

要求检查

n制剂处方的辅料成分

-某些药物检出含尼泊金甲酯的杂质,经LC-MS、GC-MS、UV等图谱分析

胶囊壳的防腐剂成分

-抗尿失禁药盐酸度洛西汀

2个杂质是因主药分别与辅料中的少量琥珀酸和苯二酸反应生成。

原标准未列入有关物质检查项

双氯芬酸钾凝胶:

国家转正标准

注射用维库溴铵

曲安奈德益康唑乳膏:

2005年版中国药典

硝酸咪康唑乳膏:

国家药品标准

抗生素（β内酰胺类）注射剂的聚合物

-过敏反应相关

-国内外药典有要求

β-内酰胺类抗生素注射剂，易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物

-引发过敏反应的因素之一，且临床发现β－内酰胺类抗生素引起的过敏反应居各类抗生素之首。

未进行聚合物研究：

替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠等。

替卡西林钠克拉维酸钾：

为供注射剂使用的β－内酰胺类抗生素的原料药，但质量研究未进行聚合物的考察。

5-羟甲基糠醛（5-HMF）

毒性：

对人体横纹肌及内脏均有损伤作用

该杂质的检查是含葡萄糖等单糖注射剂的主要有关物质检测项之一。

为葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，其稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应

n难溶性固体口服制剂

-研究范围

涉及咀嚼片、混悬剂、颗粒剂

胶囊剂、栓剂、贴剂

n难溶性药物通常指在水中微溶或不溶的

难溶性药物未进行考察

如：

头孢羟氨苄甲氧苄啶咀嚼片、头孢羟氨苄甲氧苄啶干混悬剂、盐酸克林霉素胶囊、头孢克洛干混悬剂、头孢克肟干混悬剂等。

《中国药典》对制剂考察项目的要求，并注意在确定试验项目时充分考虑药物本身物理化学性质和特点。

n熊去氧胆酸片

1未进行难溶性固体口服制剂溶出度考察研究

2质量研究及稳定性试验未进行有关物质考察

原料药相关法规

《中华人民共和国药品管理法》

第十一条生产药品的所需的原料、辅料，必须符合药用要求。

《中华人民共和国药品管理法实施条例》

第九条药品生产企业所使用的原料药，必须具有国务院药品监督管理部门核发的药品批准文号或进口药品注册证书、医药产品注册证书。

问题居第四位

采用粗品精制制备原料药，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药，但未提供相关粗品、中间体或游离酸、碱的生产工艺和过程控制资料（原料药为无机化合物，以及市售中间体本身即为已批准上市原料药的情况除外）（9.7%）

关注原料药生产的过程控制

n注射用阿莫西林钠舒巴坦钠：

购置混粉原料无批准文号。

n双氢青蒿素：

采用市售青蒿素经一步还原、精制制备原料药，所购青蒿素无原料药批准文号且未提供青蒿素相关生产工艺和过程控制资料。

n左卡尼汀：

采用市售原料药粗品精制制备，未提供其充分、详细的粗品生产工艺和过程控制资料。

n申报原料药，采用舒巴坦酸和XXX一步成盐制备工艺，仅提供了舒巴坦酸企业内控标准，未提供舒巴坦酸生产工艺和过程控制资料。

n鬼臼毒素：

为粗品精制制备原料药，未提供相关粗品生产工艺和过程控制资料。

关注

采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药的

应关注在购买时向出售方索取所使用产品的详细生产过程及其生产控制的研究资料

采用粗