神经元细胞甲基化与阿尔茨海默病Word格式文档下载.docx

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　　【关键词】神经元；

　　0引言

　　染色体结构的松开和凝聚可调控启动子结合目的基因，而表遗传学修饰通过阻碍染色体结构的稳固性可对基因表达进行调控.组蛋白修饰和DNA甲基化修饰都可引发染色体结构改变，因此在基因沉默中的作用很重要.神经元细胞的基因表达和功能均受甲基化的调剂.基因启动子CpG岛的甲基化情形可阻碍蛋白表达，继而阻碍神经元的分化功能.某些蛋白质通过阻碍DNA甲基化情形，也在神经元细胞分化中有作用.组蛋白的甲基化修饰可直接阻碍神经元细胞基因转录，从而阻碍其分化.

　　神经元细胞DNA和蛋白质的甲基化与多种神经退行性病变有关.阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）是一种神经退行性疾病，是老年人的常见病、多发病，严峻危害老年人的身心健康.Aβ淀粉样沉积和tau蛋白引发的神经元纤维缠结是AD典型的病理表现.而Aβ淀粉样蛋白的形成和tau蛋白的磷酸化均与神经元细胞DNA甲基化相关.

　　1DNA甲基化与神经元的关系

　　DNA胞嘧啶甲基化（CpG）是一种表遗传学修饰.DNA甲基化引发的基因沉默一样有两个机制：

甲基化CpG区可抑制转录因子与特定靶基因结合，引发转录抑制；

甲基化CpG结合蛋白（MBD）结合甲基化CpG，吸引HDAC抑制复合物最终引发基因表达抑制.最近研究证明DNA甲基化在中枢神经系统作用显著.在大脑发育进程中，DNA甲基化在调控神经干细胞增殖，继而分化为神经元和胶质细胞中有重要作用.神经元分化包括了细胞骨架（肌动蛋白和微管蛋白）的重排.在神经元分化进程中，编码离子通道、神经递质和神经递质受体的基因表达上调.现在，DNA甲基化的整体水平降低.DNA的去甲基化对解除基因抑制有重要作用.用去甲基化物质处置未分化神经元细胞，会引导其向胆碱能和肾上腺素能神经元分化［1］.

　　神经元的功能和DNA甲基化的联系紧密（表1）.BDNF可阻碍神经可塑性，从而阻碍学习和经历功能.BDNF基因调控区CpG甲基化降低后，BDNF在神经元内合成增多.MeCP2结合甲基化的BDNF启动子后使基因表达沉默［2］.慢性乙醇处置后神经元细胞NR2B的CpG岛发生去甲基化，致使NR2B基因表达上调.NR2B基因的甲基化与年龄相关.随着年龄增大，甲基化程度降低［3］.rsynuclein在AD患者脑中表达较高［4］.Synuclein的甲基化情形关于维持脑的正常功能超级重要，若是打破这种平稳，那么可能引发某些神经退行性疾病.BRINP包括BMP/RA1,2,3.BRINP1在哺乳动物神经系统不同部位普遍而高度表达.BRINP参与神经细胞割裂后期细胞周期的抑制.神经元细胞BRINP1的CpG岛存在高度甲基化状态［5］.

　　表1神经元细胞启动子发生甲基化致使基因表达沉默的基因（略）

　　神经元内的某些蛋白可通过阻碍DNA的甲基化而阻碍神经元细胞的分化（表2）.大脑和其他组织的DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（DNMT）介导的，在神经元有丝割裂后期，细胞内富含DNA甲基酶DNMT1.DNMT1,3a,3b在嗅觉神经元发育的不同时期的表达不同［6］.给神经元细胞培育基中加入蛋氨酸（甲基供体），Dnmt1对reelin和GAD67基因的甲基化修饰作用增强［7］.Dnmt1基因敲除小鼠，神经元干细胞分化功能障碍，诞生后容易死亡.甲基化结合蛋白2（MeCP2）是一种普遍表达的转录抑制因子，在有丝割裂后期的神经元中表达丰硕，在调剂基因转录进程中起重要作用.MeCP2突变会引发Rett综合征［8］.甲基结合蛋白（MBD）在神经系统发生上也起作用.敲除MBD1的小鼠神经系统发育缓慢，空间经历缺点和海马的齿状回长时程增强减弱［9］.

　　表2神经元细胞内参与DNA甲基化进程的基因（略）

　　2组蛋白甲基化与神经元的关系

　　组蛋白是组装染色体的亚单位核小体的组成部份.H3∶H4四聚体和两个H2A∶H2B组成的八聚体复合物，被146个DNA碱基对围绕两圈.组蛋白的转录后修饰可阻碍基因表达，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和ADP核糖基化.这些修饰通常发生在组蛋白氨基酸结尾，阻碍基因转录、翻译和细胞调控.组蛋白氨基酸结尾修饰的方式和数量不同可产生不同的表遗传学信息.而组蛋白甲基化与神经元功能紧密相关.组蛋白甲基化引发的转录抑制在亨廷顿氏舞蹈病（HD）的致病机制上起重要作用.HD患者H3L9甲基化升高，Mithramycin能够医治HD的机制是通过抑制H3的甲基化来起作用的.组蛋白甲基化随着神经元的分化是呈动态散布的，它们与神经元细胞分化和有丝割裂有关［10］.G9a是组蛋白H3K9的甲基转移酶，对胚胎发育很重要.GLP是和G9a彼此作用的转移酶.MakotoTachibana［11］研究了GLP对H3K9甲基化的作用.敲除GLP的胚胎，H3K9去甲基化严峻下降，可引发致死性胚胎.MakotoTachibana的研究揭露了G9a和GLP一起发挥H3K9甲基转移酶的功能，对神经元的分化起调控作用（表2）.

　　3甲基化和AD

　　AD患者表现为短时间经历严峻受损，发病率很低.它的组织病理学改变表现为淀粉样蛋白Aβ聚集而形成的斑块，和tau蛋白聚集形成的神经纤维缠绕.引发AD发病的危险因素包括高热量的摄入，同型半胱氨酸（HCY）水平升高［12］和中年期智力和体力活动减少.而在AD的致病进程中，甲基循环功能发生障碍，与甲基循环紧密相关的叶酸盐和HCY起了重要的作用.

　　HCY循环SAM/HCY循环是体内的甲基循环途径，SAM是DNA甲基化的要紧供甲基来源.DNA胞嘧啶甲基化是在甲基转移酶的催化下由S腺苷蛋氨酸（SAM）提供甲基.在转移甲基进程中SAM脱甲基变成S腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAH可被水解成HCY.在VitB12催化下5甲基甲氢叶酸盐（5MeTHF）把甲基递给HCY使其变成蛋氨酸.蛋氨酸和ATP反映生成SAM，整个甲基循环就完成.正常蛋氨酸饮食不能知足甲基化反映的需求，因此有一部份甲基是由叶酸盐合成.而叶酸盐只能由食物中取得，如绿色植物，柑桔，动物肝脏和谷物等等.食物中叶酸盐的形式要紧为5MeTHF，要使细胞外5MeTHF转变成可被细胞利用的叶酸盐形式四氢叶酸酯（THF）那个进程需要VitB12，因此VitB12和叶酸盐是SAM/HCY循环正常运行必不可少的.神经元细胞和胶质细胞都表达叶酸盐载体，因此低叶酸盐是AD发病的重要致病因素之一.

　　3．2叶酸盐，HCY与AD饮食中叶酸盐和VitB12水平降低，可致使SAM/HCY甲基化代谢循环发生障碍，SAM降低.在正常状态下HCY维持低水平，叶酸盐缺乏时HCY不能取得甲基变成胱硫醚，HCY水平升高，因此聚集在神经元细胞内，对细胞造成损伤.SAM是甲基化循环中的要紧甲基供体.若是叶酸盐水平降低，SAM降低引发DNA甲基化程度降低，引发基因转录水平升高.早老素基因（PS1）表达过量PS1时，会引发Aβ蛋白局部产生增多，形成AD老年斑的典型病理转变.而PS1的表达受其启动子甲基化情形的阻碍.甲基循环功能障碍将引发PS1启动子低甲基化，表达过量的PS1，最终引发Aβ蛋白聚集.Tau蛋白高度磷酸化是AD进展的中心事件.正常情形下，蛋白磷酸酶2A（PP2A）三连体的形成使Tau蛋白有效的脱去磷酸基.PP2A的组装需要SAM甲基化进程.SAM/HCY甲基循环发生障碍，HCY升高，可抑制PP2A蛋白的甲基化，PP2A的活性降低，tau蛋白高度磷酸化，引发神经衰退和痴呆.PP2A甲基化系统将血浆HCY水平与AD发病联系起来.因此HCY可通过PP2A的作用增进AD的发病进程.HCY代谢障碍，在细胞内堆积会对细胞产生极大损害.HCY升高后，加上随着年龄的增加，过氧化物损伤增多，DNA损伤增加，激活肿瘤抑制蛋白P53，最终引发神经元细胞发生凋亡［12］.

　　叶酸盐缺乏和HCY水平升高都对神经系统的发育有负面作用，最终引发与年龄相关的神经衰退性疾病.叶酸盐通过阻碍SAM和HCY水平参与AD发病.HCY在AD患者血浆中升高.HCY是甲基循环重要的中间产物，流行病学研究发觉血浆HCY水平升高是AD的危险因素.HCY升高和叶酸盐缺乏都会损伤和杀死神经元细胞，同时神经元细胞对毒素，氧化物和代谢物的损害灵敏性增强［12］.因此即便HCY水平中度升高，也会增加神经系统发生年龄相关神经衰退性疾病的机率.

　　4展望

　　DNA甲基化最初是在研究肿瘤的进程中发觉的，在神经系统的研究近几年慢慢增加.神经元细胞DNA甲基化和蛋白质甲基化在神经系统的分化和发育中作用专门大.在研究神经系统发育紊乱性疾病时，发觉多种疾病与DNA或蛋白质的甲基化状态相关，AD确实是其中一种.而由于这方面研究开始不久，许多问题还有待解决.例如AD的发病与低叶酸盐和低VitB12水平有紧密关系，但至今补充叶酸盐和VitB12医治AD的结果仍令人失望.这是不是和其他与AD相联系的遗传和环境营养因素的干扰及低叶酸盐和VitB12水平造成损害的不可逆有关？

这些问题期待着更多的研究者们加入到那个研究领域中来.

　　【参考文献】

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　　［2］WadePA.DynamicregulationofDNAmethylationcoupledtranscriptionalrepression:

BDNFregulationbyMeCP2［J］.Bioessays,2004,26:

217-220.

　　［3］RavindranCR,TickuMK.MethylationofNMDAreceptorNR2Bgeneasafunctionofageinthemousebrain［J］.NeurosciLett,2005,380（3）:

223-228.

　　［4］SurguchevaI,NinkinaN,BuchmanVL,etal.Proteinaggregationinretinalcellsandapproachestocellprotection［J］.CellMolNeurobiol,2005,25（6）:

1051-1066.

　　［5］NakataniT,UenoS,MoriN,etal.RoleofNRSF/RESTinthemolecularmechanismsregulatingneuralspecificexpressionoftrkC/neurotrophin3receptorgene［J］.BrainResMolBrainRes,2005,135（12）:

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　　［6］MacdonaldJL,GinCS,RoskamsAJ.StagespecificinductionofDNAmethyltransferasesinolfactoryreceptorneurondevelopment［J］.DevBiol,2005,288

（2）:

461-473.

　　［7］NohJS,SharmaRP,VeldicM,etal.DNAmethyltransferase1regulatesreelinmRNAexpression