最新慢性粒细胞白血病治疗进展Word下载.docx

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外周血血细胞计数和白细胞分类计数，生化检查，骨髓穿刺涂片分类计数（需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例），骨髓活检，染色体核型分析，荧光原位杂交（FISH）和定量PCR检测BCR/ABL基因。

如果患者Ph染色体和/或BCR/ABL融合基因阴性，则不考虑CML的诊断。

一个CML慢性期患者确诊后应进行预后评估，现行的预后判断主要有Sokal等（1984）在国际CML预后研究组上提出的相对危险公式和Hasford等提出的新积分系统。

相对危险度计算公式如下：

0.0116（年龄-43.3）+0.0345血小板数

相对危险=EXP（脾大小-7.51）+0.188[（）2-0.563]700+0.0887（原始细胞百分数-2.10）对46岁以下的患者用下列公式：

0.0255（脾大小-8.14）+0.0324血小板数

相对危险=EXP（原始细胞百分数-2.22）+0.1025[（）2-0.627]700-0.0173（红细胞压积-34.2）-0.2682（性别-1.40）

男性为1，女性为2，红细胞压积以%计算。

按上述公式计算相对危险值，可将CML患者分为低危组（<

0.8），中危组（0.8-1.2）和高危组（>

1.2）。

由于上述公式主要是根据常规化疗（主要是马利兰和羟基脲）患者推论出来的，对用INFα治疗的患者的价值相对较差。

最近，Hasford等[22]依据1300例用INF-α治疗患者的资料提出了一新积分系统。

新积分=[0.6666×

年龄（<

50岁,0;

≥50,1）+0.420×

脾大小（肋缘下cm数）+0.0584×

原始细胞（%）+0.2039×

嗜碱粒细胞（<

3%,0;

≥3%,1）+1.0956×

血小板数（<

1500×

109/L,0;

≥1500×

109/L,1）]×

1000

低危组：

新积分≤780

中危组：

新积分≤1480

高危组：

新积分>

1480

CML慢性期患者如有以下一项或一项以上即可诊断加速期：

①外周血或骨髓中原始细胞10～19%；

②外周血嗜碱粒细胞≥20%；

③与治疗无关的持续性血小板减少（＜100×

109/L或治疗无效的持续性血小板增多（＞1000×

109/L）；

④进行性脾肿大和白细胞增多，治疗无效；

⑤克隆演化的细胞遗传学证据（即出现CML慢性期初诊时没有的额外遗传学异常）；

⑥成片成簇的巨核细胞增殖，伴有显著的网硬蛋白增多或胶原纤维化，和/或明显的粒细胞发育异常等应考虑提示CML加速期，这些表现尚未经过大系列临床研究分析，因而尚未明确它们是否为CML加速期的独立诊断标准，但它们常与上列的一项或一项以上特征同时出现。

CML慢性期患者如有以下一项或一项以上即可诊断急变期：

①外周血或骨髓中原始细胞≥20%；

②髓外原始细胞增殖；

③骨髓活组织切片中原始细胞成片或聚集成簇。

CML治疗疗效判断包括血液学、细胞遗传学和分子生物学等三个不同水平，具体判断标

准见表1。

表1CML疗效判断标准

疗效水平定义

完全血液学缓解（CHR）血细胞计数正常，白细胞分类计数正常，无髓外白血病表现

微小细胞遗传学缓解Ph阳性细胞66%～95%

轻度细胞遗传学缓解Ph阳性细胞36%～65%

部分细胞遗传学缓解Ph阳性细胞1%～35%

完全细胞遗传学缓解（CCR）Ph阳性细胞0%

显著细胞遗传学缓解（MCR）Ph阳性细胞0%～35%

显著分子生物学缓解（MMR）BCR-ABLmRNA水平减低≥3个对数级

完全分子生物学缓解（CMR）RT-PCR检测BCR-ABL为阴性

2．格列卫（Gleevec）

格列卫，亦称STI-571（Signaltransductioninhibitor-571,STI-571），是一种BCR-ABL融合基因酪氨酸激酶的竞争性抑制剂。

1998年6月格列卫开始Ⅰ期临床试验，共83例干扰素治疗失败的慢性期CML患者按25-1000mg/d共分14个剂量组接受了治疗，结果证实获最大临床疗效的最低剂量为300mg/d，54例接受300mg/d或以上剂量的患者中53例（98%）获完全血液学缓解（CHR），31%的患者获显著细胞遗传学缓解（MCR）。

受此结果鼓舞，58例慢粒急变或Ph+急性白血病患者接受了治疗，剂量为300mg-1000mg/d,55%（21/38例）的CML急粒变和70%（14/20例）的Ph+ALL患者获血液学疗效。

药代动力学研究结果表明给药剂量300mg就可达到体内药效药物浓度（1μM），给药剂量为400mg时，稳态峰浓度为4.6μM，随后维持浓度为2.13μM，半衰期为19.3小时，提示每日给药一次即可。

其后454例CPCML、181例APCML和229例BPCML患者进入了Ⅱ期临床试验，完全血液学缓解率分别为91%、69%和29%，显著细胞遗传

学缓解率分别为55%、24%和16%。

2001年5月10日该药获美国FDA批准上市。

干扰素和STI571国际随机研究（IRIS）的Ⅲ期临床试验结果表明新确诊的CMLCP期患者采用STI571作为第一线治疗在血液学和细胞遗传学疗效、治疗耐受性、向AP及BC转化的可能性等方面均好于干扰素+小剂量阿糖胞苷，随访至42个月，选用STI571作为首选治疗的患者，其CHR为98%，MCR为91%，完全细胞遗传学缓解（CCR）为84%，无进展生存率（PFS）为94%。

最新随访结果表明：

①伊马替尼用于初诊的CML长期治疗具有良好的耐受性和有效性；

②治疗54个月时累积获得的最佳MCR和CCR分别为92%和86%；

③治疗12个月时获得CCR的患者97%在54个月内未进展至加速期/急变期；

④治疗12个月内获得BCR-ABL≥3-log减少的患者100%在54个月内未进展至加速期/急变期；

⑤在最初就接受格列卫治疗的患者中第4年进展到AP/BC的<

1%，比前三年每年发生进展的比率低；

⑥在第54个月，随即分配到伊马替尼组的患者有超过90%的病人依然生存，使用伊马替尼达到CCR的患者会长期的获益，即使是处在

Sokal评分高危组的患者；

⑦最初就接受格列卫治疗并能很好的继续使用格列卫的患者，不会增加疾病进展率。

STI571现已替代干扰素成为各期CML患者的标准首选药物治疗。

在2006版NCCNCML治疗指南中CML的初始治疗仅只有异基因造血干细胞移植（HSCT）、格列卫和临床试验。

CML慢性期格列卫的推荐剂量为400mg/d。

格列卫治疗期间应定期进行全血细胞计数和白细胞分类、细胞遗传学和定量RT-PCR监测（表2），如出现以下情况则考虑将剂量从400mg/d加至600mg/d，或从600mg/d加至800mg/d：

①疾病进展；

②3个月后仍未获得完全血液学缓解；

③6个月仍未获得主要细胞遗传学缓解；

④12个月仍未获得完全细胞遗传学缓解；

⑤先前已获得的血液学或细胞遗传学缓解丧失。

影响格列卫疗效的主要预后因素有：

治疗前患者Sokal积分和细胞遗传学疗效。

Hasford等的研究发现：

低危组且格列卫治疗21个时获MCR的患者10年生存的可能性为74%（CI63%-85%）；

低危组且格列卫治疗21个时未获MCR的患者10年生存的可能性为20%（CI10%-31%）；

中危组且格列卫治疗21个时获MCR的患者10年生存的可能性为60%（CI45%-75%）；

中危组且格列卫治疗21个时未获MCR的患者10年生存的可能性为12%（CI5%-19%）；

高危组且格列卫治疗21个时获MCR的患者10年生存的可能性为0（CI0-0）；

高危组且格列卫治疗21个时未获MCR的患者10年生存的可能性为11%（CI1%-20%）。

表2格列卫治疗期间疾病监测推荐意见

全血细胞计数和细胞遗传学定量RT-PCR

白细胞分类（骨髓）（外周血）

诊断每周一次至血细胞计数稳定治疗前治疗前

完全血液学缓解每2～4周每3～6个月每3个月

完全细胞遗传学缓解每4～6周每12～18个月每3个月

显著分子生物学缓解每6周每12～18个月每3个月

完全分子生物学缓解每6周每12～18个月每3个月

格列卫治疗慢性期CML的持续时间仍是一个目前尚未回答的问题，这方面的资料很有限，现仅有6个个案报道，这些格列卫治疗后获CCR（且至少在停药前有1次PCR阴性）的患者在停药后又出现了Ph+细胞，其中3例再次用药后均有效。

这些患者的经验提示应用格列卫治疗获得CCR后，应该继续治疗并且采用正确的方法监测BCR-ABL，以防复发。

格列卫治疗另一个问题是耐药（表3）。

原发性血液学耐药发生率约为5%，慢性期CML患者更常见的是细胞遗传学耐药，其发生率约为15%。

格列卫耐药的机制主要有BCR-ABL依赖性耐药（即所谓“继发性耐药”，主要是BCR-ABL激酶区突变，约占耐药患者的50%-90%，其次是BCR-ABL过表达，约占耐药患者的10%）和BCR-ABL非依赖性耐药（即所谓“原发性耐药”，慢性期患者发生率约为5%，急变期患者为30%-50%）。

克服格列卫耐药的主要策略有：

加大格列卫用药剂量（800mg/d）、使用新的ABL抑制剂（如BMS-354825，AMN107）、使用下调BCR-ABL蛋白的药物（如Geldanamycin，17-AAG以及联合使用其他信号转导抑制剂（如法尼基抑制剂）等。

表3格列卫耐药临床定义

原发耐药

起始治疗剂量≥300mg/d,3个月内

无血液学疗效

获得性耐药

血液学疗效消失

完全细胞遗传学缓解消失

4疗剂量≥400mg/d，治疗3个月后

没有获得轻度细胞遗传学缓解间隔3个月以上检查Ph阳性骨髓细胞数增高≥30%

治疗剂量≥400mg/d，治疗6个月后Ph阳性克隆出现新的细胞遗传学异常没有获得显著细胞遗传学缓解

系列监测BCR-ABL与内对照基因比率较前增高≥1

治疗剂量≥400mg/d，治疗12个月后个对数级没有获得完全细胞遗传学缓解

格列卫治疗的主要副作用有骨髓抑制、恶心、肌肉痉挛、骨骼疼痛、关节痛、皮疹、腹泻、

水肿、体液储留和肝功能受损等（表4）。

表4格列卫不良反应的处理

血液学不良反应

3-4级中性粒细胞减少（中性粒细胞计数<

1.0×

109/L）

加生长因子，使中性粒细胞计数维