缺血再灌注损伤Word文件下载.docx

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北京心血管研究中心于1984年倡议、组织，对16省、市、自治区约500万人口进行监测结果，我国冠心病事件发病率最高108.7/10万，最低3.3/10万，脑卒中事件发病率最高553.3/10万，最低33.0/10万。

近年来，我国人群心血管病发病率和死亡率有持续上升的趋势。

对缺血性疾病的治疗，当然首要的是恢复血液灌注，目的在于解除组织的缺氧和营养物质供应不足的状态，以阻止缺血性损伤的发展或促使其恢复，这本来是合乎逻辑和无可非议的，而且大量临床实践证明，这种治疗在许多情况下都获得了较好的效果。

正因为如此，恢复血液灌注已成为治疗缺血性疾病的基本原则，在临床上为达此目的而采取的各种措施，如解痉、溶栓、手术取栓、血管成形术等已成为传统的治疗方法广泛应用，并不断发展。

但是，事情远远不是这样简单，近年来在大量的临床和实验研究中发现了一系列反常（paradox）现象，如1955年Sewell等发现，结扎狗的冠状动脉后，突然恢复血液灌流，动物立即发生心室纤维颤动并导致死亡；

1966年，Jennings首先提出缺血再灌注损伤的概念（ischemicreperfusioninjury）：

当组织细胞低灌流缺血后获得血液再供应时，不但未使组织细胞缺血性损害减轻或恢复，反而加重了缺血性损伤。

它是高等动物机体缺血后再灌注发生的普遍现象。

如心脏手术、冠脉搭桥、脏器血供梗塞后再通、器官移植以及休克脏器低灌流纠正后都可能发生再灌注损伤。

本节重点介绍心肌缺血再灌注损伤的病理改变、临床表现、机理以及防治原则。

二、再灌注损伤的病理改变和表现

再灌注性损伤既包括组织器官的代谢紊乱和功能的障碍，又包括其结构的破坏。

其主要的病理改变是：

1.心肌细胞水肿首先因胞膜Na+-K+泵受损，致使细胞内Na+蓄积、渗透压升高，使细胞外水分进入胞内，发生爆发性细胞水肿、肿胀。

实验显示缺血15分钟后再灌注20分钟则可出现明显的水肿，再灌前缺血的时间愈长，再灌注所致细胞肿胀也愈明显，而细胞内钠、钙及水含量愈多，钾、镁的丢失也愈大。

2.超微结构的改变细胞膜和细胞器膜完整性破坏；

线粒体肿胀、嵴断裂溶解，并伴有大量的钙沉积；

基质中致密物增多；

肌纤维出现破坏性断裂、收缩带等。

这些因再灌注而导致的超微结构的改变，被认为是心肌在缺血时的可逆性损伤向不可逆改变的病理标志。

3.微血管受损和无再灌注现象再灌后不但使心肌细胞发生上述的病理变化，同时也导致微血管的内皮水肿和破坏，致使扩血管的内皮扩张因子（EDRF）减少和收缩血管的内皮素等形成增多，以及血小板与白细胞粘附阻塞管壁。

结果由于微血管的收缩和阻塞，加之心肌缺血性的强烈收缩外在压挤心肌血管。

结果，虽然恢复了器官的血液灌流，但灌流区组织却出现无再灌注现象（no-reflowphenomenon）。

在上述再灌注损伤的病理改变的基础上，主要发生以下“临床”表现。

1.较持久的心室收缩功能低下即休克时虽然恢复了血压和血容量，但心脏的功能并未随之改善甚至恶化。

主要是由于再灌性心肌顿抑（myocardialstunning），所谓心肌顿抑是指心肌缺血恢复血液灌注后，而心肌的力学功能并未恢复，须经一定时间，有时须数天甚至数周后才能恢复，它是一种可逆性的心肌力学功能性障碍。

常发生心肌缺血5~15分钟再灌后（有时发生在缺血40~120分钟再灌注）的心肌坏死边缘区的心肌。

（1）顿抑心肌发生机制：

尚未完全清楚，以往认为可能与缺血时被耗竭的高能磷酸化合物的恢复较慢有关。

在缺血恢复后，缺血时ATP的代谢产物如腺苷、次黄嘌呤及黄嘌呤核苷等大量进入血液循环而被清除。

这些物质既是ATP的代谢分解产物，又是合成ATP的前体，由于前体的缺乏，故ATP的合成也必然受到影响。

但目前认为主要与再灌时自由基产生过多和/或细胞钙超载有关。

因为实验证明预先应用自由基清除剂可减轻或防止心肌顿抑的发生；

应用低钙灌流液再灌缺血心肌，可保护心肌不出现心肌顿抑和收缩功能的减弱。

（2）心肌顿抑的意义：

关于心肌顿抑的临床意义，决定于顿抑心肌发生的量、延续的时间和发生的部位等因素。

如量大、延续时间长或发生左室或传导部位，则具有重要的临床意义。

例如，在休克低灌流或冠状动脉闭塞被解除，使缺血心肌恢复供血后，虽然心肌得到“挽救”，但由于大量心肌顿抑的存在，在较长时间内仍有死于心衰的可能性。

因此，临床上不但应考虑如何尽快恢复器官低灌流和解除供血障碍外，同时还应考虑如何使心肌尽早脱离顿抑状态。

此外，再灌注时出现心室功能低下的另一个可能原因是再灌注损伤所致的心肌细胞的再灌性死亡。

因细胞死亡发生的心室功能低下，则更难恢复。

2.再灌注性心律失常（reperfusionarrhythemia）常发生在再灌的初期，动物多在再灌10~20分钟发生，犬在心肌缺血再灌后心律失常的发生率约为50%~70%，冠状动脉阻塞用链激酶治疗再通后的心律失常的发生率可达80%。

主要表现为期前收缩、自发性室性节律或室性过速，有时出现室颤。

多为一时性的，但也可出现致死性室颤。

一般认为临床上休克时心肌再灌或解除冠脉阻塞再灌后出现再灌注性心律失常，尤其致命性心律失常的机遇不大，因为再灌是逐步缓慢进行的。

关于再灌注性心律失常的发生机制，现认为它与自由基过多和胞内钙超载有关。

3.心肌酶及钙蛋白亚单位漏出由于再灌注损伤和胞膜通透性增高，使心肌富含有的酶如磷酸肌酸激酶（CPK）、乳酸脱氢酶（LDH）等大量漏出入血，致使血清中浓度升高。

从血清这些酶活性升高的程度，即可反映心肌损害的程度。

因为CPK和LDH其他组织都含有，为了排除休克时因其他组织受损释放的可能性，除了测定血清中总CPK和LDH含量外，尚须测定为心肌特有的CPK同工酶CPK-MB（CPK同工酶分MM、BB和MB三亚型，MM骨骼肌含有，而BB神经组织含有）和LDHl（LDH分LDHl、LDH2、LDH3、LDH4和LDH5，LDHl为心肌所特有）。

再灌注诱导上述酶的泄漏，虽与缺血损伤程度呈正相关，但对评定再灌注心肌死亡的意义敏感性不高，因为活心肌可含有失活酶，而死心肌细胞也可滞留活性酶。

现认为钙蛋白亚基（Tn-T）为心肌具有高度特异性的小分子量蛋白，心肌受损时更易漏出进入血液循环，故在血液中升高较CPK-MB还早，在血液中维持的时间也长。

正常人血中的Tn-T浓度甚低，心肌细胞损伤时可超过正常水平上限的400余倍。

由于Tn-T具有高度的特异性和敏感性，现认为它是反映心肌受损（包括再灌注损伤）的敏感指标。

三、再灌注损伤的发生机制

现认为引起再灌注损伤的主要机理是自由基过多和细胞钙超载。

1.自由基生成过多

1.1自由基自由基是指外层轨道带有不配对电子的原子、原子团或分子，具有极强的活性和不稳定性，极易同含不饱和键的化合物发生过氧化反应。

体内重要的自由基：

a.氧自由基：

氧自由基是含有氧的自由基，包括超氧阴离子（O2∙‾）和羟自由基（·

OH）。

如把单线态氧（′O2）和过氧化氢（H2O2）包括在内时，统称为活性氧。

活性氧是人体生命所必须，具有灭菌防卫的重要生理作用。

但当产生过多或/和清除减弱时，又会损伤组织细胞，其中尤其羟自由基活性最高，而体内又缺少内源性·

OH的清除剂。

b.烷自由基：

是指氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，如烷自由基（L•）、烷氧基（LO·

）、烷过氧基（LOO·

）。

1.2心肌缺血再灌注引起氧自由基增加的主要原因和机制：

（1）线粒体氧化磷酸化障碍在正常情况下，大部分的分子氧经氧化磷酸化过程经四电子被还原成水，其中一小部分氧在线粒体内电子传递过程中经单电子还原生成氧自由基，产生后随即被细胞内自由基清除剂如超氧化物岐化酶（SOD）使超氧阴离子（O2∙‾）变为过氧化氢（H2O2），后者再通过谷胱甘肽过氧化酶（glutathioneperoxidase）和触酶（catalase）的作用还原成水和分子氧。

但在心肌缺血再灌注时，由于线粒体的损伤，使正常氧化磷酸化途径减弱和经带电子还原成氧自由基过程的加强，加之内源性自由基清除剂的活性降低不能及时清除，结果使氧自由基经线粒体膜大量漏出。

（2）中性粒细胞（PMN）“呼吸爆炸”当PMN吞噬异物的瞬间使摄氧、耗氧增加和代谢加强的现象称谓“呼吸性爆炸”（respiratoryburst），又称“代谢性爆炸”。

在此过程中辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶被激活，使还原型辅酶Ⅱ变成氧化型辅酶Ⅱ（NAPD+），并产生O2∙‾、H2O2、OH·

和′O2等活性氧。

活性氧和过氧化氢及髓过氧化物酶组成一个很强的杀菌系统。

但在缺血/再灌注时，由于大量的PMN聚集和激活，在呼吸爆炸过程中产生大量的活性氧，通过对膜的脂质过氧化作用破坏膜完整性。

（3）黄嘌呤氧化酶（XO）催化产生自由基XO可催化ATP的分解代谢产物次黄嘌呤和黄嘌呤产生氧自由基。

而该酶是由黄嘌呤脱氢酶经蛋白水解酶的作用后产生的。

当心肌缺血时，因心肌缺血或/和Ca2+超载，可激活蛋白水解酶促使黄嘌呤脱氢酶变为黄嘌呤氧化酶，该酶利用再灌注所供应的氧，使心肌缺血时大量分解ATP所产生的次黄嘌呤和黄嘌呤进行分解时产生氧自由基。

但应指出的是人的血管内皮和心肌中XO含量甚微，故认为由本途径所产生的自由基对再灌注损害的病理意义也甚微。

1.3当再灌注组织中氧自由基的生成过多时，由于自由基具有很活泼的反应性，所以它能和各种细胞成分（膜磷脂、蛋白质、核酸）发生反应，造成组织损伤。

（1）破坏膜脂质成分：

再灌注时，自由基引发的脂质过氧化反应增强，细胞膜内多价不饱和脂肪酸减少，生物膜不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调，膜的液态性、流动性改变，通透性增强，细胞外Ca2+内流；

同时膜上的Na+-K+-ATP酶失活，使细胞内Na+升高，Na+-Ca2+交换增强，使细胞内钙超负荷。

细胞膜的脂质过氧化，使膜受体、膜蛋白酶、膜离子通道的脂质微环境改变，引起它们的功能改变。

线粒体膜的脂质过氧化，或细胞内形成的脂质过氧化物作用于线粒体膜，使后者液态性和流动性改变，并导致其功能障碍，引起ATP生成减少，自由基产生增多。

细胞内能量不足，使细胞膜及肌浆膜ATP依赖的钙泵（Ca2+-ATP酶）运转失灵，不能将胞浆中过多的Ca2+摄入肌浆网或泵出细胞外，再加上前述的由于细胞膜通透性增高引起的细胞外Ca2+内流，导致细胞内Ca2+超负荷。

溶酶体膜的脂质过氧化、通透性增高，引起溶酶释放，使细胞结构及周围组织破坏。

（2）破坏蛋白质和酶：

在自由基的作用下，胞浆与膜蛋白以及某些酶的分子可发生交联、聚合或肽腱断裂，使蛋白质和酶结构破坏、活性丧失。

膜的脂质微环境改变，也影响膜蛋白和酶的功能，如Na+-K+-ATP酶失活，使Na+内流增多；

Na+-Ca2+交换增强使细胞内Ca2+超负荷。

近年来特别注意到，在缺血/再灌注时微粒体及质膜上的脂加氧酶（1ipoxygenase）及环加氧酶（cyclooxygenase）激活，催化花生四烯酸代谢，在加强自由基产生及脂质过氧化的同时，还形成具有高度活性的物质，如前