炎症反应和败血症的发生机制Word格式.docx

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　　全身炎症反应综合征和败血症的发生机制

　　败血症的临床特点是宿主对感染刺激过度反应的结果，尽管体内防御机制对机体是有益的，能中和侵入的微生物，清除损伤的细胞和修复破坏组织，但过度的活化可能是有害的。

近来研究表明，SIRS的关键步骤是感染损伤：

如内毒素、外毒素、革兰阳性细菌细胞壁成分、病毒和真菌；

以及非感染性损伤：

细胞碎片、补体成分、免疫复合物等都可以刺激宿主免疫系统，产生一些重要的介质，如激肽、血小板活化因子、NO、活性氧自由基和其它介质，它们能影响血管张力和渗透性，引起微循环障碍，最后导致休克和器官衰竭。

SIRS是源于各种损伤引起的全身炎症反应，而败血症仅限于是感染所引起的反应。

败血症和SIRS初始相特点是生成一些过量的促炎症体液介质，属于细胞因子网络、补体系统、凝血和纤溶系统。

同时还有一些中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞和宿主反应系统的其它细胞活化。

体液和细胞炎症介质活化，损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍，刺激血管活性介质合成。

这些介质特点是使血管收缩或扩张血管，常伴随败血症性休克。

内毒素和细胞因子引起NO合成不仅导致严重低血压，降低对血管收缩物质的反应性，还能抑制重要的细胞呼吸酶。

由于内皮细胞和吞噬细胞增加粘附分子的表达，加重由多形核白细胞介导的组织损伤。

活化的白细胞在接触内皮细胞时，释放毒性氧自由基、溶酶体蛋白酶，因此促进血管渗透性，引起毛细血管漏出增加，形成间质水肿。

由于毛细血管渗漏和供氧障碍，致持续性低血压，并伴有微循环障碍，引起组织低灌流和低氧血症。

如果这个过程不中断，将导致急性肾功能衰竭、心血管和肺功能不全，最后发生多器官衰竭。

　　SIRS和败血症是一种对刺激因素不能控制的炎症过度反应过程，最终引起器官衰竭或死亡。

有证据表明，与损伤刺激反应平行的还有一种抗炎症反应，称为代偿性抗炎症反应综合症。

已明确CARS的重要介质，如IL-4，-10，-11，-13、转化生长因子-β、克隆刺激因子、sTNFR、IL-1ra。

研究表明某些介质，特别是白介素对单核细胞影响较大，表现抗原提呈作用，抑制T-和B-淋巴细胞活化，包括T-淋巴细胞特异性抗原增生，将引起免疫抑制。

事实上，这些介质都能下调自身的合成，如果机体代偿性抗炎症反应不足，则临床将表现增加对感染的易感性。

如果促炎症介质与抗炎症介质之间不平衡，则将出现SIRS或CARS。

已证明，持续存在高浓度促炎症介质与抗炎症介质将预示不良的后果。

当SIRS为主时，抗炎症治疗是有益的，当CASR占优势时，刺激免疫系统产生粒细胞刺激因子、干扰素-γ、IL-13是有帮助的。

所以辨认在哪个过程，采取不同治疗措施是至关重要的。

　　肾脏是全身炎症反应综合征和败血症休克的靶器官［3］

　　内皮细胞损伤的结果多累及心-肺和肾，败血症休克常伴有ARF，其肾损伤的机制是复杂的，涉及细菌产物和宿主反应性。

以往多数研究局限在脂多糖诱导的ARF。

首先是血液动力学改变，引起持续性低血压，导致肾缺血及肾小球滤过率下降。

进一步研究表明，ARF在无血液动力学改变时也可发生，表明LPS对肾有直接作用。

肾小球系膜细胞表达mCD14，可能是由于脂多糖结合蛋白/脂多糖复合物刺激合成细胞因子、趋化因子和PAF。

同样，肾小管上皮细胞不能表达mCD14，可由LPS直接刺激，通过与sCD14反应产生活性氧自由基、促炎症细胞因子。

这些细胞也可产生几种趋化因子，包括MCP-1、RANTEs、CINC、MIP-2和IL-8。

因此肾功能受ATⅡ和去甲肾上腺素浓度增加和某些介质的影响。

离体肾灌注试验表明，LPS的间接影响大于直接影响。

LPS刺激PMN产生的另一种介质是PAF，PAF是由LPS?

碳的赴?

nbsp;

内皮细胞和白细胞而合成，在内毒素休克时，外膜蛋白及LPS诱导的细胞因子和PAF在血液和肾脏浓度增加。

PAF直接作用在离体的肾小球，使系膜细胞收缩，肾小球面积减小。

因此TNF和IL-1是通过产生PAF的机制收缩系膜细胞。

PAF刺激离体灌注鼠和兔的肾脏合成血栓素A，刺激培养的系膜细胞生成活性氧自由基。

体内输入PAF导致肾小球滤过率和肾内压力下降，尿量和钠排泄减少。

TNF可使肾小球内皮细胞和上皮细胞内皮素合成增加，很低浓度内皮素即可导致GFR和肾血流量显著减少。

事实上，抗ET-1抗体能改善LPS灌注的肾脏功能。

此外，内毒素血症增加肾脏NF-κB和诱导型一氧化氮合成酶mRNA的表达，同时常伴有低血压、GFR下降和肾小球内皮细胞一氧化氮合成酶的抑制。

发现选择性抑制iNOS可防止血压下降和GFR降低，恢复内皮细胞NOS。

与非选择性抑制NOS对比，进一步降低GFR，引起广泛肾小球血栓，增加死亡率。

这个结果表明，LPS导致局部介质产生血管舒张和收缩物质的表达不平衡，引起肾血流量明显下降。

最后，表明在肾脏由LPS诱导的转录密码FasL和Fas，在LPS诱导的ARF和器官衰竭中的作用。

　　全身炎症反应综合征的治疗措施［4］

　　SISR表明机体存在过度炎症反应，进一步发展将会导致败血症和MODS。

SIRS本身并无特异性临床表现，但积极干预SIRS的进展是预防MODS的重要环节。

SIRS无直接的实验室参数，通常用一些基本的生命指标预示SIRS是否存在，这些指标包括①体温>

38℃或90次/min；

③呼吸急促，呼吸频率>

20次/min或PaCO212×

109/L或。

　　早期认识SIRS，通过调控炎症反应，阻断其发展，可能是预防和治疗MODS的关键。

因此，除了经典的抗感染、器官功能支持疗法，以及进一步监测患者的血乳酸水平、动脉血酮体比率、混合静脉血氧饱和度、胃肠粘膜pH值、心输出量和氧运输与氧消耗参数外，近年来主要有以下新疗法，有的还处于实验研究阶段。

　　细胞因子疗法主要包括拮抗炎性介质释放和阻断其细胞毒作用，补充细胞因子等。

　　1.血浆IL-1受体拮抗剂：

血浆IL-1先与IL-1受体结合，阻断靶细胞受体与相应的细胞因子结合，使信息转录无法启动，有效减弱宿主对感染和炎性损害的反应。

但需在炎症早期使用，可能效果最好。

　　2.阻断瀑布反应：

在细胞水平阻断有害细胞因子的瀑布反应，中止瀑布反应中很多诱导转录的单一信号传递。

核因子在细胞因子瀑布反应中起中心作用，特别是在调节急性炎症产生的细胞因子中有重要作用。

由于氧化作用能活化NF-κB，则抗氧化作用可以阻断NF-κB依赖的细胞因子生成。

　　3.抗TNF抗体：

重组人抗TNF抗体对G+和革兰阴性细菌感染、巨噬细胞过度活跃的炎症反应均有作用，但需在发生损害前或发生时立即应用。

目前临床研究未观察到肯定疗效，其原因可能有：

①TNF-α是感染早期释放的介质，且半衰期极短，患者入院时常错过治疗时机，难以有效地利用被动免疫阻断TNF-α的效应；

②TNF-α主要通过自分泌和旁分泌释放，在组织局部发挥作用，静脉应用TNF-α单克隆抗体到达组织内部中和TNF-α结合的可能性小；

③TNF-α与其受体具有很高亲和力，使TNF-α单克隆抗体可能难以发挥作用。

　　4.抗炎症介质：

已发现可溶性TNF-α受体Ⅰ、可溶性TNF受体Ⅱ，可溶性IL-6受体、纤毛反应因子、细菌通透性蛋白、IL-13、IL-6单克隆抗体等均有拮抗炎性介质的作用，能明显降低致死性内毒素血症动物的死亡率。

有作者发现，患者病情好转或恶化与炎症介质和抗炎症介质之间的平衡状态有关，因此，应用抗炎症介质作为细胞因子的调节剂，下调或纠正炎症介质的产生和功能，可望阻止SIRS的发展并预防MODS的发生。

　　IL-10、IL-13、IL-4、TGF均是抗炎症介质，可作为细胞因子的免疫调节剂治疗SIRS和脓毒休克。

Mucham发现，IL-10与IL-13、IL-4一样可以对小鼠由LPS诱导的致死性内毒素血症具有保护作用，这种保护作用是通过减少炎症介质TNF-α、TNF-γ及IL-12的产生来实现。

　　细胞因子的应用时机直接影响疗效，需在早期使用以阻断炎症介质释放。

抗炎症介质治疗应在多水平多层次同时进行，才能获得预期疗效。

同时使用LPS-单克隆抗体和各种介质的单克隆抗体，要比只使用LPS-单克隆抗体或TNF-α单克隆抗体疗效要好，存活率高。

　　拮抗内毒素

　　1.单克隆抗体及多克隆抗体：

近年研制了多种拮抗内毒素的单克隆抗体及多克隆抗体，已在实验和临床上应用，然而有些抗体只对某种菌型产生的内毒素有拮抗作用，因而限制了临床应用。

动物实验证明，利用大肠杆菌诱导得到的多克隆抗体治疗G-细菌感染，存活率明显高于对照组。

Centoxin是抗脂质A的单克隆抗体，治疗500多例G-细菌感染患者，结果表明，治疗组病死率明显低于对照组。

但体外研究发现Centoxin无中和内毒素活性作用，其疗效还有待证实。

　　2.透析：

多粘菌素B与透析器空心纤维结合有吸附内毒素作用。

多粘菌素B-聚砜膜与脂多糖脂质A有很强的亲和力，明显降低LPS介导的介质释放，临床应用有明显效果。

Tetta报道，先把血浆分离出来，再通过一个树脂罐，能全部清除IL-1ra、IL-1β和IL-8，清除40%～80%的TNF-α。

　　3.半乳糖：

有直接对抗内毒素的作用，已用于临床。

　　4.细菌通透性增加蛋白：

存在于中性粒细胞嗜天青颗粒中，与LPS的脂质A具有高亲和力，明显抑制LPS介导的TNF-α等炎症介质释放，防止组织损伤。

Marian等利用分子克隆技术获得重组BPIP，也具有强大的抗LPS作用，对注射LPS的小鼠有明显的保护作用，病死率从100%降至%，有可能成为阻断SIRS的有效治疗手段。

　　单克隆抗体：

可阻断LPS与单核细胞表面受体CD14的结合，阻止单核细胞激活，对内毒素血症动物有保护作用，但尚处于实验阶段。

　　抗氧化剂和氧自由基清除剂常用的有别嘌呤醇、维生素C、谷胱苷肽、维生素E、维生素A、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化抑制剂、雷米替丁等药物，能抑制缺血再灌注组织释放的氧自由基，从而抑制一系列瀑布反应，对SIRS的防治有一定作用，尤其SOD、别嘌呤醇，已用于临床治疗ARDS。

　　非类固醇抗炎药物环氧化酶抑制剂通过抑制环氧化酶活性，减少血栓素A2和前列腺素合成，减轻脏器损害。

前列腺素E2增高可激活腺苷酸环化酶，使cAMP增高，抑制TNF-α基因转录，降低mRNA蓄积，从而抑制TNF-α释放。

因此凡能影响PGE2水平的药物，如己酮可可碱、多巴酚丁胺、布洛芬等均能抑制TNF-α释放。

布洛芬是目前唯一能安全用于临床的抗介质药物，能抑制PG合成，抑制TNF-α等细胞因子释放，但该药对胃肠粘膜刺激大，有时可诱发消化道出血，需加