DPP4抑制剂说课讲解Word文件下载.docx

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第二军医大学肥胖与糖尿病诊疗中心邹大进

美国医学会杂志（JAMA）2013年发表的文章显示，目前成年中国人糖尿病发病率为11.6%，而其中绝大部分为2型糖尿病，需要新的治疗手段进行全面管理。

目前一类通过抑制体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分解代谢而起作用的口服降糖药物——二肽基肽酶-4（DP4）抑制剂，已经成为治疗2型糖尿病的重要措施。

其不仅在降糖疗效方面与传统降糖药物相似，而且还具有不增加患者体重，降低患者低血糖风险，修复胰岛和保护心血管等优点。

市场上陆续上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿洛列汀以及利格列汀。

鉴于西格列汀（Sitagliptin）是全球第一个获得批准的DPP-4抑制剂，已拥有上市7 

年的临床应用经验，本文将以西格列汀为代表，根据以往研究的文献资料，并结合本人的临床实践经验，综合评估DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的地位。

DPP-4抑制剂的降糖疗效

作为最新一代口服降糖药物，已有大量临床数据显示，无论患者病程长短和采用何种治疗方案，DPP-4抑制剂全程有效降糖，并且对亚洲人群其降糖疗效更优。

1、与安慰剂比较及联合治疗的疗效

西格列汀上市已久，大量临床双盲试验结果显示其降糖效果显著，单药治疗与安慰剂相比，糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降1%左右，辅助其他药物联合治疗相对安慰剂来说也效果明显（表1）。

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的联合治疗适应证有与二甲双胍的固定复方，与磺脲类联用，与TZD联用，与磺脲类和二甲双胍三药联用以及与胰岛素联合治疗。

2、与其他降糖药比较

Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无统计学意义。

在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖（0.2mg，每日 

3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组（降幅为0.3%）。

此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳的2型糖尿病患者。

在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床研究中，Arechavaleta等在二甲双胍的基础上分别给予患者西格列汀（100mg，每日1次）或者格列美脲（1~6mg/d）进行治疗，经过30周的随访发现，两组患者HbA1c水平较基线降幅差异无统计学意义（0.47%对0.54%），同时与格列美脲组比较，西格列汀组的低血糖发生率显著降低（7%对22%，P<

0.01），增重风险更低（-0.8kg对1.2kg，P<

0.01）。

3、亚洲2型糖尿病患者降糖疗效

同一种降糖药物对不同人类种群的疗效往往会有一定差异。

2013年Kim等发表的一篇有关西格列汀22 

项研究的荟萃分析显示，西格列汀的降糖作用在亚洲人群中强于其他种族，HbA1c降幅更大（0.92%对 

0.65%），而且在亚洲患者中耐受性良好，体重改变及其他不良反应发生率较安慰剂组差异无统计学意义。

DPP-4抑制剂的优势降糖机制

传统口服降糖药物除了降低血糖这一正面作用之外，常常会导致体重增加，低血糖，胃肠道不适，以及易骨折和充血性心力衰竭等多种毒副反应，而DPP-4抑制剂却能够降低这些风险。

除此之外，大量临床研究表明DPP-4抑制剂能够增加胰岛素分泌，降低胰高血糖素水平，起到双激素调控作用，同时对胰岛β细胞的缺陷具有修复功能，从而达到标本兼治的效果。

1、DPP-4抑制剂降糖幅度与传统药物相当，但无体重增加和低血糖风险

体重增加和低血糖是患者降糖治疗中的两大困惑，一旦发生，可不同程度地抵消降糖治疗的真正获益。

大多数糖尿病药物在使用时均可产生体重增加的不良反应。

由于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）具有降低食欲的作用，故DPP-4抑制剂所导致的GLP-1水平增高可能使患者食欲降低，故此对患者体重没有不利影响。

事实上，临床实践结果也证实了这一点。

2010年Phung等进行了一项从1950~2010年27种临床非胰岛素降糖药物联合二甲双胍随机对照研究的荟萃分析，结果显示各类药物降糖疗效总体相似，但是DPP-4抑制剂不增加患者体重，其低血糖风险也较低。

2012年Scott等对西格列汀和其他药物进行了对照研究，入选的743 

例患者被随机分为安慰剂组、西格列汀组（5、12.5、25和50mg，每日2次）和格列吡嗪组（5~20mg/d），治疗12周后，用药组的HbA1c水平下降，格列吡嗪组体重增加了7.1%，而西格列汀组与安慰剂组相比未出现体重增加等不良反应，耐受性良好。

在一项针对二甲双胍血糖控制不佳患者的研究中，Arechavaleta等证明，加用西格列汀（100mg，每日1次）与加用格列美脲（1~6mg/d）的受试者HbA1c降幅相当，但西格列汀组患者的体重减轻且低血糖发生率更低。

事实证明，西格列汀联合二甲双胍控制血糖具有安全，高效的特点，甚至采用这一方案作为糖尿病的起始治疗的合理性也已经被部分临床研究证实。

2、DPP-4抑制剂降糖的双激素调控机制

2型糖尿病进展的一个重要原因是胰岛功能的进行性衰退，主要是指胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷和A细胞胰高血糖素分泌过高所造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调。

1995年英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）调查发现，即便启动了药物治疗，2型糖尿病病情依然会随着胰岛β细胞功能的衰竭而恶化。

因此完善的治疗方案不应仅仅针对降低血糖本身，还应该兼顾胰岛的功能改善，从而阻断2型糖尿病病情的进展。

2013年Alba等研究发现，西格列汀（100mg，每日1次）在短期内达到降糖效果的同时，还（单独或与吡格列酮协同作用）能增强胰岛β细胞对高血糖的反应能力，同时降低餐后胰高血糖素水平。

另外，利用2型糖尿病大鼠模型，Maiztegui等发现西格列汀能够增加糖尿病大鼠的胰岛素分泌，降低其胰高血糖素的分泌水平。

3、DPP-4抑制剂能改善胰岛功能起到标本兼治的效果

Maiztegui等对西格列汀延缓糖尿病进程机制进行深入研究时发现，西格列汀通过延缓胰岛β细胞的凋亡来上调其在胰岛中的比例，同时抑制胰岛A细胞的增殖，从而起到双重激素调控功能，并最终有效缓解患者的糖尿病进展。

2009年Riche等进行了一项荟萃分析比较了西格列汀与安慰剂对β细胞功能的影响，其中11项研究，共3039例2型糖尿病，以稳态模型Β细胞功能指数（HOMA-β）来表征；

另外8项研究，共 

2325例，以胰岛素原胰岛素比值（PI/IR）为指标。

其结果显示，与安慰剂相比，西格列汀治疗能够将 

HOMA-β提高12.03%，将PI/IR值降低0.06。

由此可见，西格列汀是一种既能够长期降低血糖水平，又能够切实改善胰岛β细胞功能的，“标本兼治”的优质降糖药物。

更为重要的是，最近针对中国人群的为期1年的随访研究表明，在新发病的成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者中，西格列汀能够有效地保护β细胞功能。

DPP-4抑制剂对心血管的改善保护作用及可能机制

临床经验证明，西格列汀可以降低2型糖尿病患者心血管事件的发生率。

该药可通过减少体重增加、保护血管内皮细胞、减少血糖波动、降低血压、改善血脂、减少炎症反应和氧化应激等多方面作用，对心血管系统产生一定的保护作用。

1、DPP-4抑制剂对体重的影响

体重增加是心血管疾病的一个重要致病因素，这一观点已经为广泛地接受了。

而西格列汀在防止2型糖尿病患者体重增加和几乎没有低血糖方面前文已有较详细的论述，此处不再赘述。

2、DPP-4抑制剂避免了体重增加和低血糖对心血管系统不良影响

DPP-4抑制剂通过阻断DPP-4对GLP-1的降解可以升高体内GLP-1的水平。

临床初步资料显示GLP-1可以降低餐后血管内皮细胞的氧化压力并改善内皮细胞的功能。

另外，有关西格列汀对心血管保护机制的研究发现，西格列汀能够抑制SDF-1的降解增加其浓度，进而促进内皮祖细胞的动员、迁移和归巢，促进血管内皮修复。

因此目前认为西格列汀主要是通过抑制GLP-1和SDF-1的降解，来促进血管生成发挥心血管保护效应。

3、DPP-4抑制剂对血糖波动的影响

2013年Barbieri等发表的一项12周前瞻性、随机、不设盲的平行试验设计的临床研究，共纳入90例2型糖尿病患者，对DPP-4抑制剂通过降低血糖波动而减少氧化应激和炎症效应进行了分析。

结果表明西格列汀（100mg，每日1次）或维格列汀（50mg，每日2次）治疗均可导致颈动脉内膜中层厚度（IMT）的显著降低。

经过3个月的治疗，IMT的降低与平均血糖波动幅度（MAGE）的变化显著相关，而与HbA1c的变化不相关。

经过对已知的心血管风险因子的校正，仅MAGE的变化和血浆LDL水平是IMT降低的独立预测因子。

结果还发现MAGE的变化、IMT的变化和空腹、餐间炎症评分和血浆硝基酪氨酸水平之间显著相关。

研究因此得出结论认为，DPP-4抑制剂可降低血糖波动，并且很可能通过减轻炎症和氧化应激预防2型糖尿病患者动脉粥样硬化的进展。

4、DPP-4抑制剂对血压的影响

2011年Pacheco等对自发性高血压大鼠血压进行西格列汀（40mg/kg，每天2次）治疗的研究，8d后测量西格列汀组和对照组的收缩压，结果显示与对照组相比[（123±

5）mmHg]，西格列汀组的血管收缩压[（103±

3）mmHg]显著下降。

深入研究西格列汀导致血压下降的机制发现，该药能增加累积尿流和尿钠排出，并抑制肾脏近端小管微绒毛上Na/H交换离子亚型3（NHE3）的活性及表达。

日本一研究小组也发现，西格列汀能明显降低2型糖尿病患者的收缩压，其原因可能与GLP-1能够减少钠盐的摄入及增加尿钠的排出有关。

5、DPP-4抑制剂对血脂的影响

越来越多的临床研究显示，DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者的血脂异常有改善作用。

2014年Derosa等进行了一项共纳入205例2型糖尿病患者，为期2年的随机双盲对照试验，分别给予患者西格列汀（100mg/d）和安慰剂。

结果显示西格列汀使总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降低13.3%、32.3%和20.4%，可明显改善患者的血脂。

另外一项Tremblay等进行的双盲实验，共纳入36 

例2型糖尿病患者分别给予西格列汀（100mg/d）或者安慰剂，6周后进行脂质餐负荷试验，结果显示西格列汀组能显著降低餐后脂蛋白水平，同时TG及LDL-C也有不同程度的下降，这表明西格列汀能够改善糖尿病患者的血脂水平。

6、DPP-4抑制剂对炎症因子的影响

由多种炎症因子参与的炎症反应常常活跃于糖尿病患者的血管、脂肪组织以及胰岛组织中。

临床研究显示，西格列汀有降低患者炎症反应的作用。

2013年Satoh-Asahara等通过一项纳入48例2型糖尿病患者（分成西格列汀组和非治疗组，各24例）的临床研究发现，经过3个月的治疗，西格列汀可以显著降低空腹血糖以及多种炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA-LDL），并且可以升高抗炎活性因子白介素-10的水平。

7、DPP-4抑制剂与氧化应激

氧化应激是指机体受到外界刺激而导致体内自由基过多而产生的负面作用，一般是由线粒体呼吸链中氧自由基过多引起。

2004年Kowluru等提出氧化应激与糖尿病并发症的发生密切相关，其中8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）和超氧化物歧化酶（SOD）主要参与这一过程。

但是有研究表明