苯乐来扑炎痛的合成Word文档格式.docx

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但国内对其合成报道还不多。

、目的要求

1、了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学机构修饰中的应用。

2、通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。

3、通过本实验，掌握本实验中产生有害气体的吸收方法。

、实验原理

、主要仪器、原料规格及配比、物理常数

1、实验仪器

仪器名称

数量／个

搅拌器

1

电热套

250℃温度计

100ml锥形瓶

20ml量筒

50ml量筒

50ml烧杯

玻璃棒

球形冷凝管

直形冷凝管

布氏漏斗

恒压滴液漏斗

150ml三颈锥形瓶

真空泵

2、试剂的规格及配比

原料名称

规格

用量

摩尔数

摩尔比

阿司匹林

药用

9g

0.05

氯化亚砜

CPbp.78.8℃d=1.638

5ml

吡啶

CP

1滴

扑热息痛

8.6g

570

1.13

氢氧化钠

3.3g

0.078

1.55

丙酮

ARbp.56.5

6ml

3、主要物理性质

名称

性状

熔点（℃）

溶解性

白色针状或板状结晶粉末

135

在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解

乙酰水杨酰氯

淡黄色液体

169～171

能溶于乙醇、丙酮和热水难溶于水，不溶于石油醚及苯

扑炎痛

白色结晶

176～178

不溶于水、易溶于热醇中

、实验步骤及实验装置图

㈠实验步骤

1、乙酰水杨酰氯的制备

在装有回流冷凝器（上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收）、温度计的150ml三颈瓶中，加入止爆剂、阿司匹林9g，氯化亚砜5m1，滴入吡啶1滴（催化反应用），油浴缓缓加热至75℃，维持70～75℃，搅拌至无气体逸出（约2～3h），然后改成减压蒸馏装置，以除去过量的氯化亚砜（防止倒吸），，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6ml，混匀密封备用。

2、冷却扑炎痛的粗制

另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150ml三颈瓶中，加入扑热息痛8．6g，水50ml，搅拌下，于10～15℃缓缓加入氢氧化钠液18ml（氢氧化钠3．3g加水至18m1），降温至8～12℃，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液（约20min滴毕），调节pH9～10，于20~25℃搅拌1．5～2h。

反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。

3．扑炎痛的精制

取粗品置于装有球形冷凝器的100 

ml圆底瓶中，加入约粗品8份量（w/v）95%乙醇，在水浴上加热溶解。

稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 

min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。

将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；

用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。

约得精品5～7g，mp．174～178℃．收率为44％。

㈡实验装置图

图1

图2

图3

、其他合成路线及方法改进

1、不对阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯。

主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。

如利用二环己基碳二亚胺时，同时加入THF和少量的吡啶保持在o℃以下过夜搅拌，滤去沉淀物N，N7一二环己基脲，真空蒸发掉溶剂。

用乙醇重结晶．可得到较纯的贝诺酯，理论收率可达68％。

线路如图2所示H1。

该法优点是步骤少，一步即可，而且产品分离较容易，但是利用了价格较贵的DCC，而且反应时间较长。

2、在合成乙酰水杨酰氯时以DMF（N-N-二甲基甲酰胺）为催化剂，然后用PEG（聚乙二醇）为相转移催化剂，甲苯-水为反应介质合成贝诺酯。

总收率为95%，此法缩短了时间，提高了产率，降低了成本，但甲苯有毒性。

、思考题

1、扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基苯酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？

答：

保护氨基，降低氨基对苯环的活化（扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰氨基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；

成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；

此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解）

2、通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义？

增加脂溶性。

3、什么叫拼合原理？

在药物化学中有什么意义?

两种具有生物活性的化合物通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分，以减小两种药物的毒副作用，求的二者作用的联合效应，减少两种药之间的毒副作用。

4、在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？

提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境。

5﹑在制备对乙酰氨基酚钠时，将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成的么？

可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁。

6、在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，这种物质是什么？

怎样解决这个问题？

（是否与酰氯的水解产物有关？

如果严格控制水分是否可以避免？

）

白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。

检查体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。

参考文献：

[1]韩立伟，白术杰.贝诺酯合成的工艺进展[J].黑龙江医药科学，2007,30

（2）：

26.

[2]滕小波，钱捷.贝诺酯的合成进展[J].山东化工，2009,38（8）；

23-25.

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