1、但国内对其合成报道还不多。、目的要求1、 了解拼合原理在药物化学中的应用,了解酯化反应在药物化学机构修饰中的应用。2、 通过本实验,熟悉酯化反应的方法,掌握无水操作的技能。3、 通过本实验,掌握本实验中产生有害气体的吸收方法。、实验原理、主要仪器、原料规格及配比、物理常数1、实验仪器仪器名称数量个搅拌器1电热套250温度计100ml锥形瓶20ml量筒50ml量筒50ml烧杯玻璃棒球形冷凝管直形冷凝管布氏漏斗恒压滴液漏斗150ml三颈锥形瓶真空泵2、试剂的规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用9g0.05氯化亚砜CP bp.78.8 d=1.6385ml吡啶CP1滴扑热息痛8.6g5
2、701.13氢氧化钠3.3g0.0781.55丙酮AR bp.56.56ml3、主要物理性质名称性状熔点()溶解性白色针状或板状结晶粉末135在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解,但同时分解乙酰水杨酰氯淡黄色液体169171能溶于乙醇、丙酮和热水难溶于水,不溶于石油醚及苯扑炎痛白色结晶176178不溶于水、易溶于热醇中、实验步骤及实验装置图 实验步骤1、乙酰水杨酰氯的制备在装有回流冷凝器(上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收)、温度计的150 ml三颈瓶中,加入止爆剂、阿司匹林9 g,氯化亚砜5 m1,滴入吡啶1滴(催化反应用),油浴缓缓加热至75,维持7075,搅拌至无气体逸出(
3、约23 h),然后改成减压蒸馏装置,以除去过量的氯化亚砜(防止倒吸),得乙酰水杨酰氯,加入无水丙酮6 ml,混匀密封备用。2、冷却扑炎痛的粗制另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150 ml三颈瓶中,加入扑热息痛86g,水50 ml,搅拌下,于1015缓缓加入氢氧化钠液18 ml(氢氧化钠33 g加水至18 m1),降温至812,慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液(约20 min滴毕),调节pH910,于2025搅拌152 h。反应毕,抽滤,用水洗至中性,烘干,得粗品。3扑炎痛的精制取粗品置于装有球形冷凝器的100ml圆底瓶中,加入约粗品8份量(w/v)95%乙醇,在水浴上加热溶解。稍冷
4、,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加热回流30min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收),压干,干燥,测熔点,计算收率。约得精品57 g,mp174178收率为44。实验装置图 图1 图2 图3、其他合成路线及方法改进1、 不对阿司匹林酰氯化,直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化,生成贝诺酯。主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺,苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时,同时加入THF和少量的吡啶保持在o以下过夜搅拌,滤去沉淀物N,N7一二环己基脲,真空蒸发掉溶剂。用乙
5、醇重结晶可得到较纯的贝诺酯,理论收率可达68。线路如图2所示H1。该法优点是步骤少,一步即可,而且产品分离较容易,但是利用了价格较贵的DCC,而且反应时间较长。2、 在合成乙酰水杨酰氯时以DMF(N-N-二甲基甲酰胺)为催化剂,然后用PEG(聚乙二醇)为相转移催化剂,甲苯-水为反应介质合成贝诺酯。总收率为95%,此法缩短了时间,提高了产率,降低了成本,但甲苯有毒性。、思考题1、 扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰氨基苯酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化,而不直接酯化?答:保护氨基,降低氨基对苯环的活化(扑热息痛酚羟基与苯环共轭,加之苯环上又有吸电子的乙酰氨基,因此酚羟基上电子云密度较低,亲核反应
6、性较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高,有利于亲核反应;此外,酚钠成酯,还可避免生成氯化氢,使生成的酯键水解)2、 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义?增加脂溶性。3、 什么叫拼合原理?在药物化学中有什么意义?两种具有生物活性的化合物通过共价键连接起来,进入体内分解成两个有效成分,以减小两种药物的毒副作用,求的二者作用的联合效应,减少两种药之间的毒副作用。4、 在扑炎痛的合成中,调节PH9-10的原因是什么?提供碱性环境,复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样,而且一般有机反应都会有副产品的产生,为了促进目标产品的生产,减少副产品的生成,有机反应都会严格要求反应环境。5在制备对
7、乙酰氨基酚钠时,将NaOH加入后,溶液颜色变成了透明的灰绿色,这是由于酚钠水解造成的么?可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁。6、在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时,一般要求缓慢滴加,约20min滴毕,但有时酰氯液体中出现了白色不溶物,堵住了分液漏斗,这种物质是什么?怎样解决这个问题?(是否与酰氯的水解产物有关?如果严格控制水分是否可以避免?)白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查体系是否无水,特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。参考文献:1 韩立伟,白术杰.贝诺酯合成的工艺进展J.黑龙江医药科学,2007,30(2):26.2 滕小波,钱捷.贝诺酯的合成进展J.山东化工,2009,38(8);23-25.相关链接:欢迎您下载我们的文档,后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用致力于合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面,打造全网一站式需求主要经营:网络软件设计、图文设计制作、发布广告等,公司秉着以优质的服务对待每一位客户,做到让客户满意!感谢您下载我们文档
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