中国慢性乙型肝炎防治指引Word格式.docx

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一、病原学

　　乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。

HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状HBVDNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA），然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBVDNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。

后者进入肝细胞质作为模板，在HBV逆转录酶作用下，合成负链DNA；

再以负链DNA为模板，在HBVDNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。

胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。

cccDNA半寿（衰）期长，很难从体内彻底清除[1,2]。

　　HBV含4个部分重叠的开放读码框（ORF），即前S/S区、前C/C区、P区和X区。

前S/S区编码大（前S1、前S2及S）、中（前S2及S）、小（S）3种包膜蛋白；

前C/C区编码HBeAg及HBcAg；

P区编码聚合酶；

X区编码X蛋白。

　　前C区和基本核心启动子（BCP）的变异可产生HBeAg阴性变异株。

前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子（TAG），不表达HBeAg。

BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前CmRNA的转录，降低HBeAg合成[3]。

　　P基因变异主要见于POL/RT基因片段（349～692aa，即rt1～rt344）。

在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）变异，即由YMDD变异为YIDD（rtM204I）或YVDD（rtM204V），并常伴有rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4]（Ⅰ）。

　　S基因变异可导致隐匿性HBV感染（occultHBVinfection），表现为血清HBsAg阴性，但仍可有HBV低水平复制（血清HBVDNA常＜104拷贝/ml）[5]。

　　根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，目前HBV分为A～H8个基因型。

各基因型又可分为不同基因亚型。

A基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型，B基因型高于C基因型；

A和D基因型又高于B和C基因型[6]（Ⅰ）。

基因型是否影响核苷（酸）类似物的疗效尚未确定。

　　HBV易发生变异。

在HBV感染者体内，常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种（quasispecies），其确切的临床意义有待进一步证实。

　　HBV的抵抗力较强，但65℃10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV。

含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。

二、流行病学

　　HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）[7]。

　　我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。

接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%[8]（Ⅲ）。

我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为ayw3（主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区）；

基因型主要为C型和B型[9]。

　　HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播[7]。

围生（产）期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播（Ⅰ）。

经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[1,10]（Ⅱ-2），以及静脉内滥用毒品等（Ⅰ）。

其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播（Ⅲ）。

与HBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性明显增高（Ⅰ）。

由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。

　　日常工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。

经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播未被证实。

三、自然史

　　人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。

感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。

在围生（产）期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染[11]（Ⅰ）。

其HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期[12]。

免疫耐受期的特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA滴度较高（＞105拷贝/ml），血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，肝组织学无明显异常。

免疫清除期表现为血清HBVDNA滴度＞105拷贝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。

非活动或低（非）复制期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT/AST水平正常，肝组织学无明显炎症。

　　在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%～10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。

早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；

后期可为非活动或低（非）复制期，肝脏疾病缓解。

无论是围生（产）期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低（非）复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；

或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。

　　儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后发展为非活动或低（非）复制期的比例分别为50%和70%[13,14]（Ⅱ-3,Ⅱ-2）。

在我国和亚太地区对非活动或低（非）复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些患者可有肝炎反复发[8]。

对一项684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%[15]。

另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年（1～18.4年）随访，进展为肝硬化和HCC的发生率分别为23%和4.4%[16,17]。

发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[18-20]（I）。

HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者[1,10,15]（Ⅱ-2）。

　　慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%[10]（Ⅰ）。

慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%～2%、14%～20%和70%～86%。

其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10]（Ⅱ-2）。

自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清学转换，且HBVDNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高[10,21]（Ⅰ,Ⅱ-3,）。

　　HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者[22]（Ⅱ-2）。

肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBVDNA持续高水平（≥105拷贝/ml）等[10]（Ⅰ）。

在6岁以前受感染的人群中，约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。

但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。

HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[24]（Ⅱ-3）。

四、预防

（一）乙型肝炎疫苗预防

　　接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。

我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；

自2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；

自2005年6月1日起改为全部免费。

　　乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25]，其次为婴幼儿和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等）。

乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。

新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h内接种。

新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。

单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%[26]（Ⅱ-3）。

　　对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），最好在出生后12h内，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞（CHO）乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[10,26,27]（Ⅱ-3）。

也可在出生后12h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗）[28]。

后者不如前者方便，但其保护率高于前者。

新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[29]（III）。

　　对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg重组酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫；

对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg重组酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗；

对成人建议接种20μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。

对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；

对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1～2个月检测血清中抗-HBs。

　　接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。

但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs＜10mIU/ml，可给予加强免疫[30]（Ⅲ）。

（二）传播途径预防

　　大力推广安全注射（包括针刺的针具），对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。

医务人员应按照医院感染管理中标准预防的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均应戴手套，严格防止