2019年肿瘤伴随诊断行业研究报告.docx

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2019年肿瘤伴随诊断行业研究报告

正文目录

前言......................................................................5

一、 基因、免疫异常与肿瘤发病相关，也为治疗带来途径 5

1.1肿瘤的根源是基因异常 5

1.2免疫逃逸助长了肿瘤的发展 6

二、 肿瘤伴随诊断：

乘风而起，万里鹏程 7

2.1望美国市场，发展逻辑清晰明了 7

2.2观本土发展，PCR主导，NGS带来新驱动力 11

2.3多因素助推，市场空间高速释放 14

2.4研发、渠道并重，龙头企业具天然优势 20

三、 A股相关公司 20

3.1艾德生物 20

3.2华大基因 22

3.3世和基因 23

四、 风险提示 24

图表目录

图表1 细胞在多个信号通路的调节下完成有丝分裂周期 5.

图表2 在不良理化因素刺激下，细胞转变为癌细胞 6.

图表3 FDA获批的肿瘤相关伴随诊断产品 7

图表4 美国伴随诊断产品上市数量（左轴）与靶向药上市数量（右轴）单位：

个 10

图表5 中国肿瘤伴随诊断（制造端）市场格局 1.1

图表6 美国伴随诊断产品的各种方法学单位：

个 11

图表7 国内肿瘤伴随诊断包括多种方法学.........................................1.2.

图表8 NMPA批准的NGS肿瘤伴随诊断产品 13

图表9 国内靶向药市场份额逐渐上升.............................................1.4.

图表10 国内样本医院靶向药销售逐年增长.........................................1.4.

图表11 入选医保谈判目录的肿瘤药价格降低（第二批） 1.5

图表12 入选医保谈判目录的肿瘤药价格降低（第三批） 1.6

图表13 降价纳入医保后，靶向药实现快速放量（百/片百支） 1.7

图表14 组织取样检测和血液取样的优缺点.........................................1.8.

图表15 部分潜力靶点及对应分子 1.9

图表16 艾德生物股权结构.......................................................2.1.

图表17 公司过往营收与增速（亿元）.............................................2.1.

图表18 公司过往归母净利润与增速（亿元）.......................................2.1.

图表19 公司已上市伴随诊断试剂产品.............................................2.1.

图表20 公司收入结构（2018H1） 2.2

图表21 公司复杂疾病业务收入结构（2016）.......................................2.2.

图表22 北陆药业股权结构.......................................................2.3.

图表23 公司主要肿瘤检测服务产品 2.3

前言

随现代分子生物学技术的不断发展，恶性肿瘤的临床治疗正逐步向个体化、精准化的方向发展，以期获得更好的疗效和更小的副作用。

瞄准参与肿瘤生长、增殖、演进、转移等环节的生物分子进行精准打击（靶向药物），或是激活人体免疫系统定向捕杀肿瘤细胞（免疫治疗），都是当今抗肿瘤领域的热门方向。

伴随诊断是肿瘤精准治疗的前提。

而作为肿瘤治疗产业链中的“卖水人”，伴随诊断试剂制造商与药企相互扶持共同成长，分享药品普及度提升带来的巨大市场。

肿瘤的伴随诊断是一个值得关注的领

域。

我们长期跟踪肿瘤伴随诊断的发展。

随NGS产品的获批，近期行业发生了较大变化，我们再次与多家业内龙头公司沟通并更新了观点，力求向资本市场及时传达行业最新情况。

我们与市场观点的不同之处：

（1）根据PCR和NGS伴随诊断产品的用途阐述二者的竞争关系，而非轻易抛出结论；

（2）首家指出临床研究的难度和成本高，将促使行业优胜劣汰。

一、基因、免疫异常与肿瘤发病相关，也为治疗带来途径

1.1肿瘤的根源是基因异常

引起肿瘤发病的根源是基因异常化。

肿瘤细胞与正常细胞的主要区别包括以下七点：

获得持续增殖信号、逆转生长抑制作用、实现增殖永生化、阻止程序性细胞凋亡、具有侵袭性、使基因组不稳定以增加表型变异、招募宿主细胞以促进肿瘤的生长和扩散。

这些特征均来自细胞基因的异常。

细胞的增殖是经过一系列复杂的信号转导后完成的。

其中具有特定结构和功能的受体蛋白质和细胞因子均是由DNA以自身片段（即基因）为指南，mRNA为媒介，氨基酸为原料构成的。

因此基因决定了蛋白质特定的功能与作用。

图表1细胞在多个信号通路的调节下完成有丝分裂周期

资料来源：

厚朴方舟、平安证券研究所

研究发现，一些基因表达的蛋白质或细胞因子会构成相互制约的信号通路，而信号通路的失衡与肿瘤的发生、发展和转移息息相关。

按信号通路的功能，这些基因可分为肿瘤基因和肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因。

每对基因作用相反，形成了具有正负调控作用的两大基因系统，维持着机体细胞的平衡。

当机体受到一些不良的理化因素（如放射性物质等物理因素、亚硝胺等化学致癌物）刺激时，以上两对基因系统可能会发生各类异变（突变、重排等）并不断积累。

例如肿瘤抑制基因活性降低甚至失去活性不表达，导致负性调控细胞周期（限制细胞增殖和突变修复）的信号通路失活；或者是肿

瘤基因被激活或过度表达，导致正性调控细胞周期（促进细胞增殖和产生突变）的信号通路过度活跃；最终突破了DNA的自我修复机制，正常细胞转变为癌细胞进而产生肿瘤。

图表2 在不良理化因素刺激下，细胞转变为癌细胞

资料来源：

《肿瘤基因的一种新的功能分类与概念》、平安证券研究所

总而言之，肿瘤的发生源于一系列基因变化的积累，进而导致信号通路、细胞分裂周期出现错误。

过程中涉及多个关键细胞因子和受体蛋白质，这些细胞因子和受体蛋白质既是导致肿瘤发生和进展的关键要素，也是治疗肿瘤的可能靶点。

患者个体的基因异变存在特异性，并可能随病程进展而改变，呈现出不稳定性。

进而导致患者的临床特征和治疗效果在不同个体、不同阶段间也会出现差异，治疗也需要随之做出调整。

1.2免疫逃逸助长了肿瘤的发展

基因传递异常导致人体产生非正常细胞的情况时有发生，其中绝大部分能够被免疫系统及时识别并清除，并不会发展成为癌症。

但在特定情况下，肿瘤细胞能够通过种种方式逃避免疫系统的监测和攻击，在人体内增殖积聚最终形成肿瘤。

这种现象称之为肿瘤的免疫逃逸。

引起肿瘤免疫逃逸的机制复杂多样，大致可以分为以下6种：

（1）低免疫原性：

部分肿瘤细胞缺乏MHCI类分子，或缺乏可以被MHC呈递的蛋白，导致免疫系统接收不到异常信号；

（2）抗原缺失/调变：

免疫原性强的肿瘤细胞易于发现易于消灭，而抗原与正常细胞接近、或是细胞表面特征抗原较少的肿瘤细胞则有机会逃脱，因此经过多次增殖后，免疫原性低的肿瘤细胞会占据主要地位；

（3）缺乏共刺激信号：

肿瘤细胞表面缺乏共刺激信号的表达，无法激活T细胞，反而可能导致对肿瘤抗原应答的T细胞产生耐受；

（4）凋亡抵抗与反凋亡：

Fas与配体FasL是细胞凋亡相关的膜表面分子，靶细胞表面的Fas与CTL细胞表面的FasL结合会触发靶细胞的凋亡程序，促使其凋亡。

部分肿瘤细胞存在下调Fas、上调凋亡抑制基因，减少免疫攻击的情况，甚至有肿瘤基因高表达FasL，引起相关T细胞的凋亡

；

（5）肿瘤免疫抑制：

肿瘤细胞产生免疫抑制分子，如TGF-β、IL-10、IDO、PD-L1等，抑制免疫应答，或诱导调节性T细胞抑制免疫应答；

（6）豁免区域：

肿瘤分泌的各类因子在其周围构成物理屏障，隔断正常免疫反应。

在这些免疫逃逸机制的作用下，人体免疫系统忽略了肿瘤的存在，肿瘤细胞得以存活和增殖，最终发展为癌症。

这也同时为肿瘤的治疗指出了一个新的方向：

打破免疫逃逸，重新发挥人体免疫系统的杀伤能力。

二、肿瘤伴随诊断：

乘风而起，万里鹏程

肿瘤用药要向精准发展，判断药物与患者的匹配度是无法绕过的前提条件。

这类帮助医生评价患者是否适合某种药物的检测被称之为伴随诊断（CompanionDiagnostics，CDx）。

对靶向药物而言，作用机理决定了用药对象应该严格限定在靶点阳性的患者。

例如吉非替尼、厄洛替尼只适用于发生EGFR突变的患者；克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼要求患者存在ALK突变。

这种对应关系早已形成共识并由指南明文规定。

而以免疫检查点抑制剂为代表的精准免疫药物目前主要用于无驱动基因突变的癌症治疗。

与靶向药物类似，这些精准免疫药物在不同患者身上展现出的疗效有很大的差异。

以PD-1抑制剂为例，如果不对用药人群进行筛选，不少临床试验的总体样本客观缓解率（ORR）仅在20%左右。

但在通过PD-L1、TMB、MSI等指标筛选的患者身上，药品的有效率有望提高到40%以上。

尽管目前国内实际临床中盲用PD-1的现象非常普遍，但随研究进展，精准免疫用药的机理日渐清晰，标准化的伴 随诊断也将逐步得到认可。

总而言之，肿瘤的伴随诊断需求将随精准用药的普及快速释放。

2.1望美国市场，发展逻辑清晰明了

美国是目前伴随诊断技术与产品发展最领先的国家，占据全球30%以上的伴随诊断市场。

截止2019年3月，FDA已批准了36个伴随诊断产品，其中肿瘤或肿瘤相关伴随诊断产品多达34个（31个伴随靶向药，3个伴随免疫检查点抑制剂）。

产品

BRACAnalysisCDx

试剂制造商

MyriadGenetic

Laboratories,Inc.

伴随诊断药物

乳腺癌

奥拉帕利

Talazoparib

卵巢癌

奥拉帕利芦卡帕利

therascreenEGFRRGQPCRKit Qiagen

Manchester,Ltd.

非小细胞肺癌

吉非替尼阿法替尼达克替尼

cobasEGFRMutationTesvt2

RocheMolecular

Systems,Inc.

非小细胞肺癌（组织与血浆）

厄洛替尼奥西替尼

图表3FDA获批的肿瘤相关伴随诊断产品

2.2观本土发展，PCR主导，NGS带来新驱动力

（1）方法学多样，传统平台龙头明确

国内肿瘤伴随诊断市场规模缺乏可信的权威数据，根据业内公司推测与行业调研判断，目前行业（制造端）体量大约在10亿元左右。

市场参与者20余家，以国产品牌为主，其中具有一定规模的公司屈指可数，包括厦门艾德、雅康博等。

燃石、世和等过去以提供院外检测为主的公司，将其服务收入折合为产品收入后估计规模也在上亿元水平。

外资品牌则包括罗氏、凯杰等，但所占市场份额并不大（尤其是凯杰，2018初其EGFR突变检测试剂盒注册证过期后甚至没有及时续证）。

图表5中国肿瘤伴随诊断（制造端）市场格局

艾德生物雅康博上海源奇友芝友