帕金森病1文档格式.docx

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病理?

主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失?

出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少?

以黑质、纹状体减少为主，皮层和下丘脑并不减少

病理改变

PROGRESSIVELOSSOFSTRIATAL?

CITUPTAKEBaseline22months34months46monthsPET显示PD脑内DAT功能显著降低

胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，a-突触核蛋白是Lewy小体中重要成分?

类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻

病理特点总之，典型病理特点是：

?

进行性黑质含色素多巴胺神经元大量丧失（50%~70%）?

路易（Lewy）小体有a-突触核蛋白沉积

病理改变a.黑质萎缩b.与正常对照比较Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&

amp;

Eb.改良Bielschowsky银染技术

生化病理?

脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶（TH）转化为左旋多巴（L-DOPA）再经过多巴脱羧酶（DDC）转化为DA?

DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞

LevodopaMechanism

黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少（80%~99%）?

该生化异常与临床症状严重程度成正比?

PD发病的病理学基础：

黑质-纹状体多巴胺能神经环路

生化病理-基底节的神经生化解剖简图ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用

生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性（黑圈及虚线）破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放

帕金森病—生化病理

病因及发病机制本病病因迄今未明---原发性PD（idiopathicParkinson&

#39;

sdisease）。

发病确切机制还不完全清楚，20世纪80年代以后，对PD发病机制的研究有两个突破性发展：

其一基底核神经回路的平衡失调成为PD发病的病理基础；

其二DA氧化应激学说成为黑质部位DA神经元退化的理论基础。

一、基底神经节环路与帕金森病锥体外系的运动调节中心区：

基底神经节运动调节的关键递质：

多巴胺基底神经节（basalganglia）包括：

纹状体（striaturn,corpusstriaturn）、黑质（substantianigra,SN）、丘脑底核和杏仁核。

基底神经节的主要功能：

控制肢体肌张力，全身运动协调，维持姿势调节反射和下运动神经元的反射控制?

基底神经节损害：

肌张力不全－运动增多综合征或肌张力增高－运动减少综合征

基底神经节接受来自大脑皮层有关运动区的传入冲动，基底神经节的传出冲动又通过丘脑返回皮质的特定区域，构成了5条不同通路的皮质-基底节-丘脑皮质反馈的神经环路。

基底神经节环路的调节方式：

直接通路；

间接通路；

黑质-纹状体多巴胺通路。

基底核调节运动的神经回路

（一）直接通路?

皮层谷氨酸能神经元纹状体GABA神经元抑制减弱释放GABA递质苍白球GABA神经元丘脑对谷氨酸神经元抑制作用谷氨酸释放增加皮层运动神经元活性增加。

兴奋?

（二）间接通路?

皮层谷氨酸能神经元纹状体GABA神经元释放抑制GABA递质苍白球GABA神经元丘脑底核的谷氨酸能神经元纤维投射到苍白球的神经兴奋性苍白球的GABA神经元释放增加丘脑谷抑制氨酸能神经元兴奋性降低皮层运动兴奋

（三）黑质-纹状体多巴胺通路?

直接环路：

D1受体介导的，GABA/肽类神经递质（SP）/强啡肽（DYN）参与的调节环路，起兴奋调节效应。

间接环路：

D2受体介导的，GABA/脑啡肽（ENK）/神经营养素（NT）参与的调节环路，起去抑制调节效应。

二者易化运动效果，相互协调作用，平衡锥体外系运动功能。

Dopamine:

InhibitoryAch:

ExcitatoryGABA:

InhibitoryDAneurongeneratedT

三、PD的发病机制?

（一）环境因素与PD发病?

参与PD发病的物质：

（1）N-甲基氨基-L-丙氨酸（L-BMMA）

（2）长期接触铜、锰、铁、铅或长期暴露于杀虫剂（3）N-甲基1,2,3,6四氢吡啶（N-methyl4-phenyl-1,2,3,6-tet-rahydro-pyridine，MPTP）

（二）多巴胺（DA）的氧化应激学说与PD发病脑内生成的自由基可以攻击脑内的多巴胺神经元，使之产生神经细胞的退化性病理变化。

氧化应激损伤是黑质多巴胺神经元死亡的主要原因，导致氧化应激损伤增高的可能原因：

①外源性毒物的侵入；

②DA的氧化应激代谢；

③神经黑色素的存在；

④清除自由基的能力不全。

1、DA的氧化应激代谢在DA的代谢过程中，77%DA被星形神经胶质细胞内的单氨氧化酶B（MAO-B）所氧化，23%DA被神经元内MAO-A氧化代谢。

在O2存在的情况下，此MAO-A催化DA代谢为3’4-双羟苯乙酸（DOPAC）的同时生成过氧化氢（H2O2），DOPAC在单胺氧化酶甲基转移酶的作用下代谢生成高香草酸（HVA）。

在生理的条件下，DA的酶促反应代谢较快。

但在氧化应激的条件下，神经细胞内的DA可通过非酶促反应来进行代谢，在铁离子的参与下，反应加快，被氧化生成醌类衍化物，并进一步形成黑色素。

多巴胺在神经元中的酶代谢及其代谢产物

在DA代谢过程中，产生超氧阴离子（O2-）和H2O2；

此外，多巴胺又可以被代谢形成6-羟基多巴（6hydroxyldopamine,6-OHDA），后者又可以作为单胺类神经递质的化学切割剂进一步损伤多巴胺神经元。

该途经生成的H2O2通过Fenton反映，形成羟基和羟自由基。

H2O2+Fe3+OH-+·

OH

2、铁离子参与DA的氧化应激?

脑内的铁离子（Fe2+和Fe3+）主要分布在黑质、纹状体和苍白球，尤其是在黑质。

在PD病人的脑内发现铁离子的含量明显升高，并呈现以下三方面的特点：

不升高；

①在黑质的铁离子浓度异常升高，但其它脑区并?

②铁离子含量升高，但铁蛋白的含量不变；

③Fe3+含量升高，但Fe2+的含量不变。

这些特点提示黑质铁离子的升高可能与PD的发病过程有关。

铁离子的促进氧化应激的作用可以通过以下几条途径：

⑴如前所述，加速非酶促反应的DA自身氧化生成H2O2和O2-。

⑵促进H2O2和O2-形成·

OH。

⑶促使脂质过氧化物的分解。

⑷铁离子与黑色素结合沉积于黑质，催化自由基产生。

DA神经毒的氧化应激机制示意图

由上述可以得出多巴胺引起儿茶酚胺的细胞死亡主要通过以下三方面的机制：

①细胞内和细胞外的多巴胺的自身氧化产生自由基；

②MAO介导的多巴胺代谢产生的过氧化氢；

③多巴胺对线粒体呼吸链的直接抑制作用。

（三）遗传易感性?

参与PD发病的遗传调节因子：

1、α-神经突触核蛋白（α-synuclein,α-SN）：

除分布在神经突触末梢外，在神经细胞核内也有分布，因此称为神经突触核蛋白，可分为α、β和γ三种。

有几个PD家系的患者α-SN有突变位点，主要位于染色体臂的4q21-q23，呈染色体显性遗传。

α-SN致蛋白空间结构改变，可引起DA神经元选择性毁损，且需要达到一定量才会发生作用。

在MPTP制备的PD模型上观察到，黒质神经元上α-SN表达呈时间依赖性上调，并与DA神经元退变平行。

2、Parkin：

parkin基因突变与早发性PD有关。

Parkin主要位于神经元胞浆和突触中，与突触传递有关，功能与泛素样蛋白裂解有关，参与泛素－蛋白酶体复合物降解异常蛋白的功能，若此复合物的功能减退，则导致异常蛋白选择性聚集在黒质多巴胺神经元，妨碍多巴胺递质释放和运输，产生PD样症状，同时产生细胞毒性，导致细胞死亡。

3、细胞色素P450同工酶：

能代谢很多内外源性物质。

亚家族CYP2D6可能与PD发病有关；

在肝脏MPTP通过CYP2D6的代谢形成非毒性产物，而在脑中则经MAO-B代谢形成有毒性的产物MPP+。

如果细胞色素P450酶基因和阿朴脂蛋白E同时改变时，则诱导PD的发病的可能性加大。

（四）线粒体功能缺陷?

MPTP1-甲基-4-苯基吡啶离子+）诱发（MPP动物（特别是灵长类动物）产生类似PD的病理及临床特点MAO-B?

机制：

阻断线粒体呼吸链复合物I?

（五）兴奋性氨基酸的毒性作用?

兴奋性氨基酸L-谷氨酸与PD的发病有关，主要通过N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）起作用。

主要机制：

老龄动物神经突触线粒体内膜上的谷氨酸载体的转运活性明显谷氨酸和天冬氨酸的线粒体的内外交换发生障碍谷氨酸在细胞内大量堆积，同时神经细胞间隙的谷氨酸不能及时地被再摄取，引起NMDA型谷氨酸受体持久性激活?

（1）改变Ca2+、Na+、Cl-等离子的通透性，破坏细?

胞的生理稳态平衡，使细胞肿胀、变性和坏死；

（2）诱发线粒体内自由基的生成；

（3）引起线粒体肿胀和功能异常。

黑质变性PD

（六）其他?

1、炎症反应参与PD发病过程?

PD病人和长期暴露于MPTP的黑质和纹状体有胶质增生和反应性小胶质细胞；

在PD的黑质中已经观察到有胶质细胞表达的白介素、干扰素、肿瘤坏死因子α等炎症反应介质。

细胞凋亡参与神经细胞的发育和老化的生理和病理过程，尚无明确的证据说明凋亡是否参与PD的发病，有些现象提示凋亡可能参与PD的发病。

2、细胞凋亡与PD发病?

有研究表明，MPP+可诱导细胞内凋亡，而细胞凋亡因子Caspase抑制可降低MPTP的神经毒性。

3、免疫异常与PD发病PD患者的血清对大鼠中脑DA神经元有抑制作用，并呈补体依赖性的抑制效应。

PD患者中多数的病人脑脊液中含有能与黒质多巴胺神经元起免疫反应的抗体，即多巴胺神经元抗体；

进一步的研究发现，PD患者中有78％的病人脑脊液中含有多巴胺神经元抗体，而对照组病人的脑脊液中