药物制剂的稳定性-PPT.pptx

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药物制剂的稳定性事件：

事件：

“梅花梅花K”流毒社会流毒社会n梅花梅花K黄柏胶囊中掺入已变黄柏胶囊中掺入已变质的四环素，结果药物质的四环素，结果药物降解降解成为毒性更大的差向四环素成为毒性更大的差向四环素和脱水差向四环素。

和脱水差向四环素。

第一节第一节概述概述第二节第二节药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第三节第三节药物制剂的化学降解途径药物制剂的化学降解途径第四节第四节影响药物制剂降解的因素影响药物制剂降解的因素第五节第五节固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性第六节第六节药物制剂稳定性的试验方法药物制剂稳定性的试验方法Contents家庭储药当心变质家庭储药当心变质n板蓝根冲剂可能整包结块发黏板蓝根冲剂可能整包结块发黏n药片发黑或变色药片发黑或变色n整瓶胶丸粘在一起整瓶胶丸粘在一起n家中名贵中药材长虫变质家中名贵中药材长虫变质药物制剂变质失效的外观表现药物制剂变质失效的外观表现n注射剂注射剂颜色或澄明度变化，沉淀加温不溶解颜色或澄明度变化，沉淀加温不溶解n片剂片剂发霉，显著变色，糖衣片破裂发霉，显著变色，糖衣片破裂n丸剂丸剂松散，自溶，变黑，发霉或粘连松散，自溶，变黑，发霉或粘连n胶囊剂胶囊剂软化、破裂或表面严重粘连软化、破裂或表面严重粘连n散剂散剂发黏、结块，生虫发黏、结块，生虫药物制剂变质失效的外观表现药物制剂变质失效的外观表现n液体制剂液体制剂发霉，明显变色，絮状物，沉淀物，出现不应发霉，明显变色，絮状物，沉淀物，出现不应有的臭味或异味，发生分层、固结、沉淀，振摇后不再成为有的臭味或异味，发生分层、固结、沉淀，振摇后不再成为均匀状态均匀状态n软膏剂软膏剂出现明显颗粒，溶化，出水现象严重，有臭味出现明显颗粒，溶化，出水现象严重，有臭味n栓剂栓剂变软、变形，甚至融化，影响使用变软、变形，甚至融化，影响使用家庭储存药品一定家庭储存药品一定要注意低温阴凉要注意低温阴凉第一节第一节概概述述药剂学的宗旨药剂学的宗旨n安全安全n有效有效n稳定稳定n使用方便使用方便大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全效与安全新药审批办法新药审批办法l

（1）化学稳定性）化学稳定性l

（2）物理稳定性）物理稳定性l（3）生物学稳定性）生物学稳定性l（4）药效学稳定性）药效学稳定性l（5）毒理学稳定性）毒理学稳定性水解、氧化等降解反应水解、氧化等降解反应外观、臭味、均外观、臭味、均匀性、溶解性匀性、溶解性微生物的污染、产微生物的污染、产品变质、腐败品变质、腐败一、研究药物制剂稳定性的内容一、研究药物制剂稳定性的内容三、研究药物制剂稳定性的要求三、研究药物制剂稳定性的要求探讨影响稳定性因素与提高制剂稳定化措施探讨影响稳定性因素与提高制剂稳定化措施研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期筛选出最佳处方筛选出最佳处方考察原料药与制剂的质考察原料药与制剂的质量在温度、湿度、光线量在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间等条件的影响下随时间变化的规律变化的规律第二节第二节药物稳定的化学动力学基础药物稳定的化学动力学基础阿伦尼乌斯公式阿伦尼乌斯公式n化学反应速率常数随温度变化化学反应速率常数随温度变化物理化学的创始人物理化学的创始人其中：

其中：

nK-K-反应速率常数反应速率常数nA-A-指前因子，单位同指前因子，单位同KKnEa-Ea-反应的活化能，单位焦耳反应的活化能，单位焦耳nR-R-气体常数气体常数nT-T-温度，单位开尔文温度，单位开尔文温度对反应速率的影响与药物稳定性预测温度对反应速率的影响与药物稳定性预测lnA直线斜率为直线斜率为-Ea/2.303，求出求出Ea后，将室温后，将室温25代入方程求得速率常数，代入方程求得速率常数，最终求出有效期。

最终求出有效期。

化学反应动力学化学反应动力学-dC/dt=kCn化学反应速度：

化学反应速度：

式中式中：

C为时间反应物的浓度，为时间反应物的浓度，“-”表示反应物的浓度逐渐减少表示反应物的浓度逐渐减少K为反应速度常数为反应速度常数为反应级数为反应级数K值越大，表示反应值越大，表示反应物的活泼程度越大，物的活泼程度越大，药物制剂越不稳定。

药物制剂越不稳定。

是各反应物所有是各反应物所有浓度项的总和浓度项的总和一、常见级数的反应一、常见级数的反应反应级数反应级数多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理u化学反应动力学于化学反应动力学于1952年应用于药物稳定性考察年应用于药物稳定性考察-dC/dt=kCnC=C0k0t-dC/dt=k0

（一）零级反应

（一）零级反应反应速度与反应物反应速度与反应物的浓度无关的浓度无关半衰期是指制剂中的药物半衰期是指制剂中的药物降解降解50%所需的时间所需的时间有效期是指制剂中的药物有效期是指制剂中的药物降解降解10%所需的时间所需的时间一、常见级数的反应一、常见级数的反应实例解析实例解析1、某药物制剂降解为零级反应，已知、某药物制剂降解为零级反应，已知:

K0=0.015mg/mLh，药物配制浓度为，药物配制浓度为90mg/mL，问其半衰期和有效期各是多少？

问其半衰期和有效期各是多少？

解：

半衰期为解：

半衰期为t1/2=C0/2k=90/（20.015）=3000h=125天天有效期为有效期为t0.9=0.1C0/k=0.190/0.015=600h=25天天

（二）一级反应

（二）一级反应-dC/dt=kCt1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k反应速度与反应物浓度反应速度与反应物浓度的一次方成正比的一次方成正比大多数药大多数药物以一级物以一级反应降解反应降解一、常见级数的反应一、常见级数的反应实例解析实例解析2、某药物制剂降解为一级反应，药物配制浓度为、某药物制剂降解为一级反应，药物配制浓度为400mg/ml，降解速率常数为，降解速率常数为0.0096/天，问其半衰期天，问其半衰期和有效期各是多少？

和有效期各是多少？

解：

半衰期为解：

半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.0096=72.2天天有效期为有效期为t0.9=0.105/k=0.105/0.0096=11天天（三）二级反应（三）二级反应反应速率与两种反应反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比物浓度的乘积成正比的反应的反应半衰期随初始浓度半衰期随初始浓度的增加而减少的增加而减少一、常见级数的反应一、常见级数的反应（四）伪一级反应（四）伪一级反应二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反应物的浓度可近似地看成为常数。

应物的浓度可近似地看成为常数。

例如：

例如：

酯的水解在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。

酯的水解在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。

一、常见级数的反应一、常见级数的反应第三节第三节制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性一、制剂中药物的化学降解途径一、制剂中药物的化学降解途径n降解反应降解反应水解水解氧化氧化主要途径主要途径其他其他异构化异构化聚聚合合脱脱羧羧光降解光降解脱脱水水一、水解一、水解1.酯水解酯水解盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸pH=3.4-3.6最稳定最稳定2.酰胺水解酰胺水解（11）氯霉素）氯霉素一、水解一、水解青霉素、头孢菌素类、青霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚upH6时最稳定，硼酸缓冲液为宜。

时最稳定，硼酸缓冲液为宜。

u灭菌条件：

灭菌条件：

100、30分钟灭菌。

分钟灭菌。

（2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类青霉素青霉素-内酰胺环内酰胺环在在H+或或OH-影响下，易开环失效。

影响下，易开环失效。

u青霉素青霉素G不能口服，必须制成粉针，用时现配。

不能口服，必须制成粉针，用时现配。

u青霉素青霉素G钾在钾在pH6.5时最稳定。

时最稳定。

酸、碱性酸、碱性氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉酰胺酸氨苄青霉酰胺酸

（2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类宜制成固体剂型，临用前宜制成固体剂型，临用前用用0.9%氯化钠溶液溶解后氯化钠溶液溶解后输液，切不可用葡萄糖稀输液，切不可用葡萄糖稀释溶解。

释溶解。

过敏反应过敏反应发生率高发生率高头孢菌素类药物头孢菌素类药物-内酰胺环内酰胺环头孢唑啉钠头孢唑啉钠u水溶液水溶液pH47较稳定较稳定（3）巴比妥类）巴比妥类3.其他药物的水解其他药物的水解pH6.9时最时最稳定稳定二、二、氧化氧化酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类1.酚类药物酚类药物肾上腺素肾上腺素维维C（抗坏血酸）抗坏血酸）2.烯醇类烯醇类去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸维维C的氧化的氧化维维C的氧化的氧化2，3-二酮古罗糖酸二酮古罗糖酸维维C的氧化的氧化草酸草酸与与L-丁糖酸丁糖酸upH5.4最稳定。

最稳定。

u焦亚硫酸钠抗氧化。

焦亚硫酸钠抗氧化。

3.其他类药物其他类药物l芳胺类芳胺类l吡唑酮类吡唑酮类磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠安安乃乃近近氨氨基基比比林林变黄变黄盐盐酸酸异异丙丙嗪嗪噻嗪类噻嗪类盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪冬眠灵冬眠灵可乐静可乐静非那刚非那刚;非那根非那根;抗胺荨抗胺荨;普鲁米近普鲁米近三、其他反应三、其他反应1、异构化（光学异构、几何异构）、异构化（光学异构、几何异构）n光学异构光学异构：

外消旋化作用和差向异构：

外消旋化作用和差向异构n例如：

例如：

1、左旋肾上腺素水溶液在、左旋肾上腺素水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有外消旋以后，只有50%的活性。

适宜的的活性。

适宜的pH3.6-4。

2、左旋莨菪碱也可能外消旋化，如阿托品。

、左旋莨菪碱也可能外消旋化，如阿托品。

3、四环素在酸性环境下异构形成、四环素在酸性环境下异构形成4-差向四环素。

差向四环素。

1、异构化、异构化n几何异构几何异构n例如：

例如：

维生素维生素A的生理活性以全反式最高，若发生几何异构，的生理活性以全反式最高，若发生几何异构，转化转化2，6-顺式异构体，则生理活性降低。

顺式异构体，则生理活性降低。

三、其他反应三、其他反应n聚合（聚合（polymerization）两个或多个分子结合两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程在一起形成复杂分子的过程n例如：

例如：

1.1.氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。

内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。

2.2.甲醛聚合生成三聚甲醛。

甲醛聚合生成三聚甲醛。

3.3.葡萄糖注射液形成葡萄糖注射液形成5-5-甲基呋喃甲醛，聚合显微黄色。

甲基呋喃甲醛，聚合显微黄色。

三、其他反应三、其他反应n脱羧脱羧羧酸分子中失去羧基放出二氧化碳的反羧酸分子中失去羧基放出二氧化碳的反应。

应。

n例如：

例如：

1.1.对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚。

生成间氨基酚。

2.2.普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，慢慢脱羧生成普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，慢慢脱羧生成苯胺苯胺。

三、其他反应三、其他反应盐酸普鲁卡因注射液变盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因黄的原因第四节第四节影响药物制剂降解的因素影响药物制剂降解的因素一、处方因素一、处方因素（一一）pH的影响的影响npH很低时，酸催化；很低时，酸催化；npH较高时，碱催化。

较高时，碱催化。

pH速度图速度图pH速度图中曲线的最低点对应速度图中曲线的最低点对应的横坐标，即为最稳定的横坐标，即为最稳定pH值。

值。

pH速度图中曲线的最低点对应速度图中曲线的最低点对应的横坐标，即为最稳定的横坐标，即为最稳定pH值。

值。

upH值的调节值的调节兼顾稳定性兼顾稳定性溶解度溶解度药效药效尽量用药物同离子的酸尽量用药物同离子的酸/碱碱硫酸卡那霉素硫酸卡那霉素硫酸硫酸氨茶碱氨茶碱乙二胺乙二胺

（二）广义酸碱催化

（二）广义酸碱催化有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化碱催化（Generalacid-basecatalysis）缓冲体系中较常见广义酸缓冲体系中较常见广义酸/碱催化碱催化考察方法：

增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变。

考察方法：

增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变。

解决方法：

尽量使用低浓度或无催化的缓冲体系。

解决方法：

尽量使用低浓度或无催化的缓冲体系。

磷酸盐、枸橼酸磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼盐、醋酸盐、硼酸盐酸盐（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响lgk=lgk-kZAZB/ee说明非水溶剂对易水解药说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用物的稳定化作用。

速度常数速度常数介电常数；介电常数；溶剂溶剂=时时的速度常数的速度常数离子或药物所带电荷离子或药物所带电荷药物离子与攻击离子电荷相同，药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对对1/作图，直线作图，直线斜率将？

在处方中采用斜率将？

在处方中采用低的溶剂将低的溶剂将?

药物离子与进攻离子电荷相反，采取药物离子与进攻离子电荷相反，采取低的溶剂低的溶剂?

（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k降解速度常数；降解速度常数；ko溶液无限稀溶液无限稀（=0）以以lgk对对1/2作图得一直线，作图得一直线，其斜率为其斜率为1.02ZAZB，外推，外推到到=0可求得可求得ko。

相同电荷相同电荷,，k相反电荷相反电荷,，k（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响u易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性如如:

苯佐卡因易受碱催化水解，苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，溶液中，30C时时t1/2增加到增加到1150min（不加时则为（不加时则为64min）。

）。

u但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温如吐温80可使可使VD稳定性下降。

稳定性下降。

胶束减少药物受胶束减少药物受到的攻击到的攻击（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响l聚乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期聚乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月个月l聚乙二醇可使乙酰水杨酸分解聚乙二醇可使乙酰水杨酸分解l硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。

解速度加快。

可选择滑石粉或者硬可选择滑石粉或者硬脂酸作其润滑剂脂酸作其润滑剂二、外界因素二、外界因素n外界因素外界因素温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品

（一）温度的影响

（一）温度的影响VantHoff规则，温度规则，温度每升高每升高10C，反应速，反应速度约增加度约增加2-4倍。

倍。

温度对于反应速度常数温度对于反应速度常数的影响，的影响，Arrhenius方程方程

（一）温度的影响

（一）温度的影响解决方法解决方法有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。

温度，缩短灭菌时间。

对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型设计合适的剂型生产中采取特殊的工艺，如冷生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。

冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。

（二）湿度和水分的影响

（二）湿度和水分的影响来源：

原辅料、空气、用具来源：

原辅料、空气、用具水分是化学反应水分是化学反应的媒介，微量水的媒介，微量水分可加速药物的分可加速药物的水解、氧化水解、氧化l控制环境湿度控制环境湿度l控制药物水分含量控制药物水分含量l采用防潮包装（双铝）采用防潮包装（双铝）l加入吸湿剂（硫酸钙）加入吸湿剂（硫酸钙）解决方法解决方法

（二）湿度和水分的影响

（二）湿度和水分的影响l药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%CRH%）的大小。

的大小。

lCRH%：

水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度l例：

氨苄青霉素极易吸湿，例：

氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为为47%，如在相对湿度，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置条件，放置24h，可水解约，可水解约20%，同时粉末溶，同时粉末溶化化。

原料药物的水分含量应控原料药物的水分含量应控制在制在1%左右左右（三）光线的影响（三）光线的影响光是辐射能光是辐射能,可催化某些药物分子降解可催化某些药物分子降解,其速度与其速度与系统温度无关。

易被光降解的物质叫光敏感物质系统温度无关。

易被光降解的物质叫光敏感物质。

硝硝普普钠钠：

强强效效速速效效降降压压药药，2%水水溶溶液液用用100C或或115C灭灭菌菌20min，稳稳定定。

对对光光极极为为敏敏感感，阳阳光光下下照照射射10min分分解解13.5%，颜颜色色开开始始变变化化，同同时时pH，室室内内光线条件下，本品半衰期为光线条件下，本品半衰期为4h。

氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素松、叶酸、维生素AA、BB、辅酶、辅酶Q10Q10、硝苯吡啶等、硝苯吡啶等光敏感药物光敏感药物酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。

酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。

解决方法：

避光操作解决方法：

避光操作,特殊包装特殊包装棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸紫外线吸收剂（水杨酸酯、苯酮类）紫外线吸收剂（水杨酸酯、苯酮类）（四）空气（氧）的影响（四）空气（氧）的影响大气中的氧进入制剂的主要途径：

大气中的氧进入制剂的主要途径：

氧在水中有一定溶解度氧在水中有一定溶解度容器空间和颗粒空隙中容器空间和颗粒空隙中解决方法：

惰性气体驱出空气解决方法：

惰性气体驱出空气真空包装真空包装加抗氧剂加抗氧剂液体制剂：

溶液中和容器空间充入液体制剂：

溶液中和容器空间充入CO2和和N2固体药物：

除通惰性气体外，也可真空包装固体药物：

除通惰性气体外，也可真空包装抗氧剂（抗氧剂（antioxidants）强还原剂强还原剂逐渐被消耗逐渐被消耗多水溶性多水溶性阻化剂阻化剂本身不消耗本身不消耗油溶性油溶性l一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂（synergists）（synergists），如枸橼酸、酒石酸、磷酸。

，如枸橼酸、酒石酸、磷酸。

l使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。

此发生相互作用。

抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂亚硫酸钠亚硫酸钠Na2SO3（碱性环境碱性环境）0.10.2亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠NaHSO3（酸性环境酸性环境）0.10.2焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠Na2S2O5（酸性环境酸性环境）0.10.2甲醛合亚硫酸氢钠甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSOHCHONaHSO33（酸性环境酸性环境）0.1硫代硫酸钠硫代硫酸钠Na2S2O3（碱性环境碱性环境）0.1常用抗氧剂常用抗氧剂维生素维生素CC0.2（五）包装材料的影响（五）包装材料的影响n意义：

包装材料长期与药物接触，影响大意义：

包装材料长期与药物接触，影响大n种类：

种类：

玻璃、塑料、橡胶、金属等玻璃、塑料、橡胶、金属等n指标：

水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性指标：

水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性n解决方法：

选择适当包装材料解决方法：

选择适当包装材料包装材料应通过包装材料应通过“装样装样试验试验”加以选择加以选择三、药物制剂稳定化的其他方法三、药物制剂稳定化的其他方法

（一）改进药物剂型或生产工艺

（一）改进药物剂型或生产工艺1、制成固体剂型制成固体剂型l水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。

水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。

l供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等l供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。

提高。

2、制成微囊或包合物、制成微囊或包合物n如维生素如维生素A制成微囊稳定性有很大提高制成微囊稳定性有很大提高n有些药物可以用环糊精制成包合物。

有些药物可以用环糊精制成包合物。

（一）改进药物剂型或生产工艺

（一）改进药物剂型或生产工艺三、药物制剂稳定化的其他方法三、药物制剂稳定化的其他方法3、采用粉末直接压片或包衣工艺、采用粉末直接压片或包衣工艺n一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒如如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。

衣片。

（一）改进药物剂型或生产工艺

（一）改进药物剂型或生产工艺三、药物制剂稳定化的其他方法三、药物制剂稳定化的其他方法

（二）改变药物的结构

（二）改变药物的结构例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为（水中溶解度为1:

250），稳定性显着提高。

），稳定性显着提高。

青霉素还可与青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林）（长效西林），其溶解度进一步减小（，其溶解度进一步减小（1:

6000），故稳定性更佳，可以），故稳定性更佳，可以口服。

口服。

三、药物制剂稳定化的其他方法三、药物制剂稳定化的其他方法1、制成难溶性的盐、制成难溶性的盐

（二）改变药物的结构

（二）改变药物的结构易水解的苯佐卡因与咖啡因形成复合物能提高药物的稳定易水解的苯佐卡因与咖啡因形成复合物能提高药物的稳定性和防止水解。

性和防止水解。

三、药物制剂稳定化的其他方法三、药物制剂稳定化的其他方法2、制成复合物、制成复合物

（二）改变药物的结构

（二）改变药物的结构氨苄西林与酮反应生成缩酮氨苄西林（海他西林），显氨苄西林与酮反应生成缩酮氨苄西林（海他西林），显著增加药物的稳定性。

著增加药物的稳定性。

三、药物制剂稳定化的其他方法三、药物制剂稳定化的其他方法3、制成前体药物、制成前体药物海他西林海他西林第六节第六节药物制剂稳定性试验方药物制剂稳定性试验方法法、n报送资料应包括以下：

报送资料应包括以下：

原料药的稳定性试验；原料药的稳定性试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；包装材料的稳定性与选择；包装材料的稳定性与选择；药物制剂的加速试验与长期试验；药物制剂的加速试验与长期试验；药物制剂产品上市后的稳定性考察；药物制剂产品上市后的稳定性考察；药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究稳定性研究.一、新药开发过程中药物稳定性研究要求一、