帕金森病1文档格式.docx

1、病理? 主要病理改变是含色素的黑质致密部 DA能神经元变性、缺失 ? 出现症状时DA能神经元常丢失50% 以上，症状明显时神经元丢失严重， 残留者变性，黑色素减少 ? 以黑质、纹状体减少为主，皮层和下 丘脑并不减少病理改变PROGRESSIVE LOSS OF STRIATAL ?CIT UPTAKEBaseline22 months34 months46 monthsPET显示PD脑内DAT功能显著降低胞浆内出现特征性嗜酸 性包涵体-Lewy小体， a-突触核蛋白是Lewy小 体中重要成分 ?类似改变也见于蓝斑、 中缝核、迷走神经背核 等，程度较轻病理特点总之，典型病理特点是： ? 进行性黑

2、质含色素多巴胺神经元大量 丧失（50%70%） ? 路易（Lewy）小体有a-突触核蛋白沉积病理改变a. 黑质萎缩 b. 与正常对照比较Parkinson病a. 黑 质 致 密 部 Lewy 体 ， H&E b. 改 良 Bielschowsky 银染技术生化病理? 脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑 质-纹状体通路 左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA 该通路DA神经元在黑质致密部，正常时 自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸 羟化酶（TH）转化为左旋多巴（L-DOPA） 再经过多巴脱羧酶（DDC）转化为DA ? DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状 核细胞Levodop

3、a Mechanism 黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多 巴胺含量显著减少（80% 99%） ? 该生化异常与临床症状严重程度成正 比 ? PD发病的病理学基础：黑质-纹状体多 巴胺能神经环路生化病理-基底节的神经生化解剖简图ACh神经元对纹状 体GABA源性递质 释放起兴奋作用 DA 神 经 元 对 纹 状 体GABA源性递质 释放起抑制作用生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性（黑圈 及虚线）破坏纹状体 GABA神 经元的多巴 胺抑制与ACh兴奋的 平衡 净效应是增加纹状体 GABA释放帕金森病生化病理病因及发病机制本病病因迄今未明-原发性PD （idiopathic Pa

4、rkinson's disease）。 发病确切机制还不完全清楚，20世纪80年 代以后，对PD发病机制的研究有两个突 破性发展：其一基底核神经回路的平衡失 调成为PD发病的病理基础；其二DA氧化 应激学说成为黑质部位DA神经元退化的 理论基础。一、基底神经节环路与帕金森病锥体外系的运动调节中心区：基底神经节 运动调节的关键递质：多巴胺 基底神经节（basal ganglia）包括：纹状体 （striaturn, corpus striaturn）、黑质 （substantia nigra, SN）、丘脑底核和杏仁 核。 基底神经节的主要功能：控制肢体肌张 力，全身运动协调，维持姿势调

5、节反射 和下运动神经元的反射控制 ? 基底神经节损害：肌张力不全运动增 多综合征或肌张力增高运动减少综合 征基底神经节接受来自大脑皮层有关运动区的传入 冲动，基底神经节的传出冲动又通过丘脑返回皮质的 特定区域，构成了5条不同通路的皮质-基底节-丘脑皮质反馈的神经环路。 基底神经节环路的调节方式：直接通路；间接通 路；黑质-纹状体多巴胺通路。基底核调节运动的神经回路 （一）直接通路? 皮层谷氨酸能神经元 纹状体GABA神经元 抑制 减弱 释放GABA递质 苍白球GABA神经元 丘 脑对谷氨酸神经元抑制作用 谷氨酸释放增加 皮层运动神经元活性增加。 兴奋? （二）间接通路? 皮层谷氨酸能神经元 纹

6、状体GABA神经元释放 抑制 GABA递质 苍白球GABA神经元 丘脑底 核的谷氨酸能神经元纤维投射到苍白球的神经兴奋 性 苍白球的GABA神经元释放增加 丘脑谷 抑制 氨酸能神经元兴奋性降低 皮层运动兴奋（三）黑质-纹状体多巴胺通路? 直接环路：D1受体介导的，GABA/肽类神经 递质（SP）/强啡肽（DYN）参与的调 节环路，起兴奋调节效应 。 间接环路：D2受体介导的，GABA/脑啡肽 （ENK）/神经营养素（NT）参与的调 节环路，起去抑制调节效应。 二者易化运动效果，相互协调作用，平 衡锥体外系运动功能。Dopamine: Inhibitory Ach: Excitatory GAB

7、A: Inhibitory DA neuron generatedT 三、PD的发病机制? （一）环境因素与PD发病 ? 参与PD发病的物质： （1）N-甲基氨基-L-丙氨酸（L-BMMA ） （2）长期接触铜、锰、铁、铅或长期暴露 于杀虫剂 （3）N-甲基1,2,3,6四氢吡啶（N-methyl4-phenyl-1,2,3,6-tet-rahydro-pyridine， MPTP ） （二）多巴胺（DA）的氧化应激学说与 PD发病脑内生成的自由基可以攻击脑内的多巴 胺神经元，使之产生神经细胞的退化性病理 变化。 氧化应激损伤是黑质多巴胺神经元死亡 的主要原因，导致氧化应激损伤增高的可能 原因

8、：外源性毒物的侵入；DA的氧化 应激代谢；神经黑色素的存在；清除自 由基的能力不全。 1、DA的氧化应激代谢在DA的代谢过程中，77%DA被星形神经胶 质 细 胞 内 的 单 氨 氧 化 酶 B（ MAO-B ） 所 氧 化 ， 23%DA被神经元内MAO-A氧化代谢。 在O2存在 的情况下，此MAO-A催化DA代谢为34-双羟苯 乙酸（DOPAC）的同时生成过氧化氢（H2O2 ）， DOPAC在单胺氧化酶甲基转移酶的作用下代谢生 成高香草酸（HVA）。 在生理的条件下，DA的酶促反应代谢较快。 但在氧化应激的条件下，神经细胞内的DA可通过 非酶促反应来进行代谢，在铁离子的参与下，反 应加快，

9、被氧化生成醌类衍化物，并进一步形成 黑色素。多巴胺在神经元中的酶代谢及其代谢产物在DA代谢过程中，产生超氧阴离子 （O2- ）和H2O2； 此外，多巴胺又可以 被 代 谢 形 成 6- 羟 基 多 巴 （ 6hydroxyldopamine, 6-OHDA），后者 又可以作为单胺类神经递质的化学切割 剂进一步损伤多巴胺神经元。 该途经生成的H2O2通过Fenton反映， 形成羟基和羟自由基。H2O2 + Fe3+OH - + OH 2、铁离子参与DA的氧化应激?脑内的铁离子（Fe2+ 和Fe3+ ）主要分布在黑 质、纹状体和苍白球，尤其是在黑质。 在PD病人 的脑内发现铁离子的含量明显升高，并

10、呈现以下 三方面的特点： 不升高； 在黑质的铁离子浓度异常升高，但其它脑区并? 铁离子含量升高，但铁蛋白的含量不变； Fe3+含量升高，但Fe2+的含量不变。 这些特点提示黑质铁离子的升高可能与PD的 发病过程有关。铁离子的促进氧化应激的作用可以通过以下 几条途径： 如前所述，加速非酶促反应的DA自身氧 化生成H2O2和O2-。 促进H2O2和O2-形成 OH。 促使脂质过氧化物的分解。 铁离子与黑色素结合沉积于黑质，催化自由基产生。DA神经毒的氧化应激机制示意图由上述可以得出多巴胺引起儿茶酚胺的细胞 死亡主要通过以下三方面的机制：细胞内和细胞外的多巴胺的自身氧化产生自由基；MAO介导的多巴胺

11、代谢产生的过氧化氢；多巴胺对线粒体呼吸链的直接抑制作用。 （三）遗传易感性? 参与PD发病的遗传调节因子： 1、-神经突触核蛋白（-synuclein, -SN） ： 除分布在神经突触末梢外，在神经细胞核内也 有分布，因此称为神经突触核蛋白，可分为、和 三种 。 有几个PD家系的患者-SN有突变位点，主要位 于染色体臂的4q21-q23，呈染色体显性遗传。 -SN致蛋白空间结构改变，可引起DA神经元 选择性毁损，且需要达到一定量才会发生作用。 在MPTP制备的PD模型上观察到，黒质神经元 上-SN表达呈时间依赖性上调，并与DA神 经元退变平行。 2、Parkin ：parkin基因突变与早发性

12、PD有关。 Parkin主要位于神经元胞浆和突触中，与 突触传递有关，功能与泛素样蛋白裂解有关， 参与泛素蛋白酶体复合物降解异常蛋白的功 能，若此复合物的功能减退，则导致异常蛋白 选择性聚集在黒质多巴胺神经元，妨碍多巴胺 递质释放和运输，产生PD样症状，同时产生细 胞毒性，导致细胞死亡。3、细胞色素P450同工酶 ：能代谢很多内外源性物 质。 亚家族CYP 2D6 可能与PD发病有关；在肝脏 MPTP通过 CYP 2D6的代谢形成非毒性产物，而在 脑中则经MAO-B代谢形成有毒性的产物MPP+。 如 果细胞色素P450酶基因和阿朴脂蛋白E同时改变时， 则诱导PD的发病的可能性加大。 （四）线粒

13、体功能缺陷? MPTP 1-甲基-4-苯基吡啶离子 +） 诱发 （MPP 动物（特别是灵长类动物） 产生类似PD的病理及临床特点MAO-B? 机制：阻断线粒体呼吸链复合物I ? （五）兴奋性氨基酸的毒性作用 ? 兴奋性氨基酸L-谷氨酸与PD的发病有 关 ，主要通过N-甲基-D天冬氨酸（NMDA） 起作用。 主要机制： 老龄动物神经突触线粒体内膜上的谷氨酸载体的转运活 性明显 谷氨酸和天冬氨酸的线粒体的内外交换发生 障碍 谷氨酸在细胞内大量堆积，同时神经细胞间隙 的谷氨酸不能及时地被再摄取，引起NMDA型谷氨酸 受体持久性激活 ? （1）改变Ca2+、Na+、Cl-等离子的通透性 ，破坏细 ?

14、胞的生理稳态平衡，使细胞肿胀、变性和坏死 ； （2）诱发线粒体内自由基的生成 ； （3）引起线粒体肿胀和功能异常 。黑质变性PD （六）其他? 1、炎症反应参与PD发病过程?PD病人和长期暴露于MPTP的黑质和纹 状体有胶质增生和反应性小胶质细胞；在PD的黑 质中已经观察到有胶质细胞表达的白介素、干扰 素、肿瘤坏死因子 等炎症反应介质。 细胞凋亡参与神经细胞的发育和老化的生理 和病理过程，尚无明确的证据说明凋亡是否参与 PD的发病，有些现象提示凋亡可能参与PD的发 病。 2、细胞凋亡与PD发病?有研究表明，MPP+ 可诱导细胞内凋亡，而细胞 凋亡因子Caspase抑制可降低MPTP的神经毒性 。 3、免疫异常与PD发病PD患者的血清对大鼠中脑DA神经元有抑制作用， 并呈补体依赖性的抑制效应。 PD患者中多数的病人脑 脊液中含有能与黒质多巴胺神经元起免疫反应的抗体， 即多巴胺神经元抗体 ；进一步的研究发现，PD患者 中有78的病人脑脊液中含有多巴胺神经元抗体，而 对照组病人的脑脊液中