氟哌酸合成实验.docx
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氟哌酸合成实验
氟哌酸合成实验
实验十七氟哌酸(Norfloxacin)的合成
一、目的要求
1.通过对氟哌酸合成,对新药研制过程有一基本认识。
2.通过对氟哌酸合成路线的比较,掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。
3.通过实际操作,对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等,进一步巩固有机化学试验的基本操作,领会掌握理论知识。
4.掌握各部中间体的质量控制方法。
二、实验原理
氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-
喹啉羧酸,1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-
linecarboxylicacid,化学结构式为:
氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末,mp.216~220℃,易溶于酸及碱,为溶于水。
氟哌酸的制备方法很多,按不同原料及路线划分可有十几种。
我国工业生产以路线一为主。
近几年来,许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用,其中以路线二,即硼鳌合物法收率高,操作简便,单耗低,且质量较好。
合成路线如下:
路线一:
路线二:
三、实验方法
(一)3,4-二氯硝基苯的制备
在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中,先加入硝酸51g,水浴冷却下,滴加硫酸79g,控制滴加速度,使温度保持在50℃以下。
滴加完毕,换滴液漏斗,于40~50℃内滴加邻二氯苯35g,40min内滴完,升温至60℃,反应2h,静置分层,取上层油状液体倾入5倍量水中,搅拌,固化,放置30min,过滤,水洗至pH6~7,真空干燥,称重,计算收率。
注释:
1.本反应是用混酸硝化。
硫酸可以防止副反应的进行,并可以增加被硝化物的溶解度;硝酸生成NO2+,是硝化剂。
2.此硝化反应需达到40℃才能反应,低于此温度,滴加混酸会导致大量混酸聚集,一旦反应引发,聚集的混酸会使反应温度急剧升高,生成许多副产物,因此滴加混酸时应调节滴加速度,控制反应温度在40~50℃。
3.上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应,如要得到较纯的产品,可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。
4.3,4-二氯硝基苯的mp.39~41℃,不能用红外灯或烘箱干燥。
思考题:
1.硝化试剂有许多种,请举出其中几种并说明其各自的特点。
2.配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去?
为什么?
3.如何检查反应是否已进行完全?
(二)4-氟-3-氯-硝基苯的合成
在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中,加入3,4-二氯硝基苯40g、无水二甲亚砜73g、无水氟化钾23g,升温到回流温度194~198℃,在此温度下快速搅拌1~1.5h,冷却至50℃左右,加入75mL水,充分搅拌,倒入分液漏斗中,静置分层,分出下层油状物。
安装水蒸气蒸馏装置,进行水蒸气蒸馏,得淡黄色固体,过滤,水洗至中性,真空干燥,得4-氟-3-氯-硝基苯。
注释:
1.该步氟化反应为绝对无水反应,一切仪器及药品必须绝对无水,微量水会导致收率大幅下降。
2.为保证反应液的无水状态,可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜,将反应液中的微量水分带出。
3.进行水蒸气蒸馏时,少量冷凝水就已足够,大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化,堵塞冷凝管。
思考题:
1.请指出提高此步反应收率的关键是什么。
2.如果延长反应时间会得到什么样的结果?
3.水溶液中的二甲亚砜如何回收?
(三)4-氟-3-氯-苯胺的制备
在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5g、水173mL、氯化钠4.3g、浓盐酸2mL,搅拌下于100℃活化10min,降温至85℃,在快速搅拌下,先加入4-氟-3-氯-硝基苯15g,温度自然升至95℃,10min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15g,于95℃反应2h,然后将反应液进行水蒸气蒸馏,馏出液中加入冰,使产品固化完全,过滤,于30℃下干燥,得4-氟-3-氯-苯胺,mp.44~47℃。
注释:
1.胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。
该法原料便宜,操作简便,收率稳定,适于工业生产。
2.铁粉由于表面上有氧化铁膜,需经活化才能反应,铁粉粗细一般以60目为宜。
3.由于铁粉密度较大,搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀,会在烧瓶下部结块,影响收率,因此该反应应剧烈搅拌。
4.水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速,防止4-氟-3-氯-苯胺固化,堵塞冷凝管。
5.4-氟-3-氯-苯胺的熔点低(40~43℃),故应低温干燥。
思考题:
1.此反应用的铁分为硅铁粉,含有部分硅,如用纯铁粉效果如何?
2.试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂,并简述各自特点。
3.对于这步反应如何检测其反应终点?
4.反应中为何分步投料?
5.请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法,并简述各自优缺点。
(四)乙氧基次甲基丙二酸二乙酯(EMME)的制备
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中,加入原甲酸三乙酯78g,ZnCl20.1g,搅拌,加热,升温至120℃,蒸出乙醇,降温至70℃,于70~80℃内滴加第二批原甲酸三乙酯20g及醋酐6g,于0.5h内滴完,然后升温到152~156℃,保温反应2h。
冷却至室温,将反应液倾入圆底烧瓶中,水泵减压回收原甲酸三乙酯(bp.140℃,70℃/5333Pa)。
冷到室温,换油泵进行减压蒸馏,收集120~140℃/666.6Pa的馏分,得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。
注释:
1.本反应是一缩合反应,ZnCl2是Lewis酸,作为催化剂。
2.减压蒸馏所需真空度要达666.6Pa以上,才可进行蒸馏操作,真空度小,蒸馏温度高,导致收率下降。
3.减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏,收集140~150℃的沸点馏分。
蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。
思考题:
1.减压蒸馏的注意事项有哪些?
不按操作规程做的后果是什么?
2.本反应所用的Lewis酸除ZnCl2外,还有那些可以替代?
(五)7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯(环合物)的制备
在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯-苯胺15g、EMME24g,快速搅拌下加热到120℃,于120~130℃反应2h。
放冷至室温,将回流装置改成蒸馏装置,加入石蜡油80mL,加热到260~270℃,有大量乙醇生成,回收乙醇反应30min后,冷却到60℃以下,过滤,滤饼分别用甲苯、丙酮洗至灰白色,干燥,测熔点,mp.297~298℃,计算收率。
注释:
1.本反应为无水反应,所有仪器应干燥,严格按无水反应操作进行,否则会导致EMME分解。
2.环合反应温度控制在260~270℃,为避免温度超过270℃,可在将要达到270℃时缓慢加热。
反应开始后,反应液变粘稠,为避免局部过热,应快速搅拌。
3.该环合反应是典型的Could-Jacobs反应,考虑苯环上的取代基的定位效应及空间效应,3-位氯的对位远比邻位活泼,但也不能忽略邻位的取代。
反应条件控制不当,便会按下式反应形成反环物:
为减少反环物的生成,应注意以下几点:
a.反应温度低,有利于反环物的生成。
因此,反应温度应快速达到260℃,且保持在260~270℃。
b.加大溶剂用量可以降低反环物的生成。
从经济的角度来讲,采用溶剂与反应物用量比为3:
1时比较合适。
c.用二甲苯或二苯砜为溶剂时,会减少反环物的生成,但价格昂贵。
亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。
思考题:
1.请写出Could-Jacobs反应历程,并讨论何种反应条件有利于提高反应收率。
2.本反应为高温反应,试举出几种高温浴装置,并写出安全注意事项。
(六)1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯(乙基物)制备
在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250mL四颈瓶中,加入环合物25g、无水碳酸钾30.8g、DMF125g,搅拌,加热到70℃,于70~80℃下,在40~60min内滴加溴乙烷25g。
滴加完毕,升温至100~110℃,保温反应6~8h,反应完毕,减压回收70-80%的DMF,降温至50℃左右,加入200mL水,析出固体,过滤,水洗,干燥,得粗品,用乙醇重结晶。
注释:
1.反应中所用DMF要预先进行干燥,少量水分对收率有很大影响,所用无水碳酸钾需炒过。
2.溴乙烷沸点低,易挥发,为避免损失,可将滴液漏斗的滴管加长,插到液面以下,同时注意反应装置的密闭性。
3.反应液加水是要降至50℃左右,温度太高导致酯键水解,过低会使产物结块,不易处理。
4.环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡,反应后可得到少量乙基化合物,该化合物随主产物一起进入后续反应,使生成6-氟-1,4-二氢-4-氧代7-(1-哌嗪基)喹啉(简称脱羧物),成为氟哌酸中的主要杂质。
不同的乙基化试剂,O-乙基产物生成量不一样,采用BrEt时较低。
5.滤饼洗涤时要将颗粒碾细,同时用大量水冲洗,否则会有少量K2CO3残留。
6.乙醇重结晶操作过程:
取粗品,加入4倍量的乙醇,加热至沸,溶解。
稍冷,加入活性炭,回流10min,趁热过滤,滤液冷却至10℃结晶析出,过滤,洗涤,干燥,得精品,测熔点(mp.144~145℃)。
母液中尚有部分产品,可以浓缩一半体积后,冷却,析晶,所得产品亦可用于下步投料。
思考题:
1.对于该反应,请找出其它的乙基化试剂,略述优缺点。
2.该反应的副产物是什么?
简述减少副产物的方法。
3.采用何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用?
4.如减压回收DMF后不降温,加水稀释,对反应有何影响?
(七)1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸(水解物)的制备
在装有搅拌器、冷凝器、温度计的三颈瓶中,加入20g乙基物以及碱液(由氢氧化钠5.5g和蒸馏水75g配成),加热至95~100℃,保温反应10min。
冷却至50℃,加入水125mL稀释,浓盐酸调pH6,冷却至20℃,过滤,水洗,干燥,测熔点(若熔点低于270℃,需进行重结晶),计算收率。
注释:
1.由于反应物不溶于碱,而产品溶于碱,反应完全后,反应液澄清。
2.在调pH之前应先粗略计算盐酸用量,快到终点时,将盐酸稀释,以防加入过量的酸。
3.重结晶的方法:
取粗品,加入5倍量上步回收的DMF,加热溶解,加入活性炭,再加热,过滤,除去活性炭,冷却,结晶,过滤,洗涤,干燥,得精品。
思考题:
1.水解反应的副产物有几种,带入下一步会有何后果?
2.浓盐酸调pH值快到6时,溶液会有何变化?
为什么?
(八)氟哌酸的制备
在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的150mL三颈瓶中,投入水解物10g、无水哌嗪13g、吡啶65g,回流反应6h,冷却到10℃,析出固体,抽滤,干燥,称重,测熔点,mp.215~218℃。
将上述粗品加入100mL水溶解,用冰醋酸调pH7,抽滤,得精品,干燥,称重,测熔点,mp.216~220℃,计算收率和总收率。
注释:
1.本反应为氮烃化反应,注意温度与时间对反应的影响。
2.反应物的6位氟亦可与7位氯竞争性地参与反应,会有氯哌酸副产物生成,最多可达25%。
思考题:
1.本反应中吡啶有哪些作用,并指出本反应的优缺点。
2.用水重结晶主要分离什么杂质?
设计出几种其他的精制方法,并于本法比较。
3.通过本实验编制一份工艺操作规程及工艺流程,并对本工艺路线作一评价。
4.做一张本产品的红外光谱及核磁共振氢谱图,并进行解析。
(九)硼鳌合物的制备
在装有搅