氨噻肟酸和AE活性酯合成方案.docx

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氨噻肟酸和AE活性酯合成方案

氨噻肟酸和AE-活性酯的合成

氨噻肟酸

化学名称：

（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺基乙酸

分子式：

C6H7N3O3S

分子量：

201.20

英文名称为：

（Z）-2-（2-amino-4-thiazolyl）-2-methoxyiminoaceticacid

CAS：

65872-41-5；

化学结构式：

氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌素，是合成AE-活性酯的主要原料之一。

无水氨噻肟酸为白色或类白色的针状结晶，熔点在182～184℃，水溶性为0.6g/100ml（20℃）；含水氨噻肟酸也为白色或类白色的结晶粉末，熔点为167～170℃，在多数有机溶剂中不溶，可溶于热水、强碱、强酸溶液中，高温分解并放出硫化氢气体。

有刺激性，刺激眼睛和呼吸道和皮肤，应避免接触皮肤，避免接触眼睛。

名称

外观

含量/%

纯度/%

水分/%

熔点/℃

灼烧残渣/%

指标

白色结晶或类白色粉末

99.00

99.00

0.30

180

0.3

目前国内相当一部分企业将氨噻肟酸转化合成AE-活性酯出售，目前使用氨噻肟酸的头孢类抗生素已经超过了10种，每年国内的产量超过400吨，使用氨噻肟酸的头孢类药物主要品种有头孢泊肪、头孢氨唾醚醋、头孢唾肪、头孢吡肪、头孢地秦、头孢哩南、头孢唆肪哇、唾二哇头孢菌素、头孢特伦、头孢克肪、头孢三嗓、氨唾磺哇头孢菌素、头孢唾林、哒臻头孢菌素头孢匹罗等。

直接使用氨噻肟酸合成的产品有AE-活性酯、盐酸头孢吡肟一水合物Z-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、头孢噻肟、头孢唑肟钠等。

氨噻肟酸最早是由AlfredHuwiler和LeanderTenud在1985年用4-氯乙酰乙酸乙酯经过肟化、环合、甲基化生成氨噻肟酸乙酯，然后皂化水解获得。

我国在上世纪80年代初期开始研制氨噻肟酸，最早开始生产氨噻肟酸的厂家是浙江黄岩永宁制药，当时氨噻肟酸的市场价格高达60余万/吨。

此后，又有横店得邦、石家庄三通工贸公司等单位开发氨噻肟酸产品。

当时的工艺相对比较繁琐，原料成本在20万/吨左右，但是市场的需求量只有3～5吨左右。

随着市场的不断扩大，技术也在不断提高。

原来工艺是每进行一步反应，都需要将产物蒸馏提纯，不但造成工艺路线时间长，而且反应收率降低，通过改用一种溶剂进行全部反应，逐渐使成本降低到15万左右，产品的价格也降低到30万/吨以内。

目前国内一般是将双乙烯酮水解成乙酰乙酸乙酯，再经过肟化、醚化、环合、水解等步骤制备氨噻肟酸系列产品，国外一般是由双乙烯酮直接与液溴或液氯反应，制备成4-溴丁酰衍生物或4-氯丁酰氯衍生物，再继续进行反应，最终制备出氨噻肟酸系列产品。

国外工艺比国内现有工艺减少了使用乙醇酯化和最后水解的步骤，缩短了反应路线，降低了产品成本，提高了收率。

目前我国氨噻肟酸的产量已经接近2000吨，大多数使用乙酰乙酸乙酯为起始原料，山东金城医药工业公司建立双乙烯酮生产线，应是为AE活性酯的生产配套，使用双乙烯酮与液溴或液氯直接反应制备4-卤代的丁酸衍生物，进而生产氨噻肟酸系列产品，如氨噻肟酸、头孢克肟侧链酸、头孢他啶侧链酸，将使这些产品的成本有较大程度的降低，将使这些产品的市场发生巨大的变化。

氨噻肟酸常用的合成方法：

1）乙酰乙酸乙酯单步法；2）乙酰乙酸甲酯法、3）4-氯乙酰乙酸乙酯法、4）双乙烯酮法。

1）乙酰乙酸乙酯单步法

目前国内主要采用乙酰乙酸乙酯单步法生产氨噻肟酸。

以乙酰乙酸乙酯为原料，经过肟化、甲基化、卤化、环合和水解五步反应合成氨噻肟酸。

该工艺较为成熟，属于单步法反应。

①肟化反应 以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸乙酯气体为原料在5～8℃常压条件下搅拌反应，制得中间体2-羟肟乙酰乙酸乙酯，亚硝酸乙酯气体由亚硝酸钠和稀硫酸、乙醇制备，其反应方程式如下：

亚硝酸乙酯为气体形式，反应温度不可太高，否则损失严重，通常在室温下反应。

亚硝化反应温度对反应速率影响较大，当反应温度太低时反应速度太慢且亚硝化反应不完全，未反应的乙酰乙酸乙酯原料经下步溴化、环合后有副产物产生。

其反应方程式如下：

②甲基化反应

在制得的2-羟肟乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯，搅拌下反应，然后用乙酸乙酯抽提，酯层水洗，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入氯仿结晶，正己烷重结晶，得2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯。

其反应式如下：

③溴化反应

2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯用溴素进行溴化得到4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯,反应中有大量的溴化氢气体生成，溴化氢的存在影响反应的顺利进行，采用抽气的方法除去溴化氢，以使溴化反应完全，反应后向反应液中通入空气除去剩余的溴化氢气体，以免影响下步环合反应。

（亦可用硫酰氯进行氯化，成本较低，但下一步环化收率较低）

④环合反应

由上步粗品4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯与硫脲缩合生成取代异硫脲中间体，再经脱水、环合，用碳酸钠调节pH值，析出沉淀，抽滤、洗涤、干燥制得氨噻肟酸乙酯。

其反应式如下：

⑤水解反应

2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺乙酸乙酯先用氢氧化钠进行皂化，再用醋酸中和得到氨噻肟酸。

氨噻肟酸合成工艺框图

乙酰乙酸乙酯单步法制备氨噻肟酸是国内较为成熟的一种方法，其工艺流程如上图所示，但每一步需用大量有机溶剂，后处理相对复杂，环境污染严重。

其中卤化反应是最具有危险性的步骤，卤化反应为强放热反应，必须有良好的冷却和物料配比控制系统。

否则超温、超压会引发设备爆炸事故。

原料溴素价高,具有很强的毒性、腐蚀性和氧化性，因此许多厂家尝试其他的卤素代替溴素，改进工艺，降低成本，提高安全性。

有文献报道一锅法制备氨噻肟酸乙酯：

乙酰乙酸乙酯在乙醇和四氢呋喃混合溶剂中搅拌冷却至-5～0℃滴加溴的乙醇溶液，同时通N2带走生成的HBr气体，在5～10℃将制备的亚硝酸乙酯气体，通入反应体系中，维持温度在10℃左右搅拌反应20h，反应完成后通N2带走未反应的肟化剂，升至室温，加入硫脲搅拌过夜，再加入碳酸钠、四丁基溴化铵和硫酸二甲酯，继续搅拌，反应完成后冷到0℃过滤，滤饼用少量冷的乙醇洗涤。

真空干燥得淡黄色固体，熔点：

161-163℃（文献:

160-161℃），质量分数≥98.0%（HPLC），收率为73.8%（以乙酰乙酸乙酯计）。

反应顺序和总收率的关系

反应顺序

总收率/%

肟化、卤化、甲基化、环合

59.3

肟化、甲基化、卤化、环合

61.2

卤化、肟化、环合、甲基化

73.8

采用连续加料法，以乙酰乙酸乙酯为原料，在酸性条件下和溴素反应生成4-溴代乙酰乙酸乙酯，再与亚硝酸乙酯气体发生肟化反应生成4-溴-2-羟肟乙酰乙酸乙酯，加入硫脲环合生成2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羟肟乙酸乙酯，最后和硫酸二甲酯进行甲基化后水解酸洗得到氨噻肟酸，溶剂为乙醇和四氢呋喃复合溶剂，反应顺序为卤化、肟化、环合、甲基化、水解。

1）卤化反应：

-5～0℃，反应时间为8h；

2）肟化反应：

反应温度为5℃，反应时间为4～5h，n（4-溴代乙酰乙酸乙酯）:

n（亚硝酸乙酯）=1:

1.4为最佳物料配比；

3）环合反应：

反应温度为20℃，反应时间为8h，加料方式为将硫脲分批加入肟化物中；

4）甲基化反应：

四丁基溴化胺为最佳催化剂，物料比为n（氨噻肟酸乙酯）:

n（硫酸二甲酯）=1:

1.2，反应温度为20～25℃；

5）水解反应：

反应温度为50℃，反应时间为90min，物料配比为n（氢氧化钠）:

n（氨噻肟酸乙酯）=2.5:

1。

此工艺重点在各步反应物量的控制。

如能实现工业生产，不失为一种合理的方法。

2）乙酰乙酸甲酯法

与乙酰乙酸乙酯单步法相似，由乙酰乙酸甲酯与亚硝酸钠发生肟化反应制得的2-羟肟乙酰乙酸甲酯，2-羟肟乙酰乙酸甲酯与硫酸二甲酯反应甲基化制得2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯，上述产物与溴素或硫酰氯制得4-溴（氯）-2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯，4-溴（氯）-2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯与硫脲反应环合制得氨噻肟酸甲酯，氢氧化钠进行皂化，再用盐酸中和得到氨噻肟酸，分为肟化、甲基化、溴化、环合、水解五步，反应方程式如下：

此法采用乙酰乙酸甲酯作为初步原料，但其价格比乙酰乙酸乙酯昂贵，其它方面也没有优势，只有写论文及文章的价值。

在我国未见采用此方法制备氨噻肟酸的工艺报道。

3）4-氯乙酰乙酸乙酯法

由4-氯乙酰乙酸甲酯（或乙酯）为原料，与亚硝酸钠肟化得到4-氯-2-羟肟乙酰乙酸甲酯（或乙酯），上述产物与硫酸二甲酯反应制得4-氯-2-甲氧亚胺乙酰甲酯，4-氯-2-甲氧亚胺乙酰甲酯与硫脲反应环合而得到2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-4-甲氧亚胺乙酸甲酯（或乙酯），然后在碱性条件下进行皂化，再用盐酸中和得氨噻肟酸。

反应式如下：

以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料的工艺流程图：

此方法以4-氯乙酰乙酸甲酯（或乙酯）为原料，省去了卤化反应步骤，安全性大大提高，反应时间大大缩短，但目前国内4-氯乙酰乙酸甲酯（或乙酯）的来源有限。

4）双乙烯酮法

用双乙烯酮为原料，经氯化、酯化反应先制备4-氯代乙酰乙酰乙酯，然后进行肟化、甲基化、环合、水解反应合成氨噻肟酸，产品收率可达50%以上。

双乙烯酮，又名：

二乙烯酮；3-羟基丁烯酸-β-内酯；Diketene

CASNO.:

674-82-8

分子式C4H4O2分子量84.07

性质无色有刺激臭味的可燃液体。

无色有刺激臭味的可燃液体。

相对密度:

1.0897（20/20℃）。

熔点:

-6.5℃。

沸点:

127.4℃。

折射率:

nD（20℃）1.4379。

比热容:

0.1990kJ/（kg·℃）。

闪点:

33.9℃。

溶于水及普通有机溶剂。

化学性质活泼。

用作有机原料及农药的中间体。

对组织粘膜有强烈的刺激作用，具有催泪性，中毒严重者能引起肺气肿、肺水肿，甚至肺出血而死。

空气中最高容许浓度0.5～1.0mg/m3。

操作人员应配戴防护用具。

溅到皮肤上应用大量水冲洗，严重者延医诊治。

包装储运易燃，应贮于铝制或搪玻璃容器中，低温（0～5℃）存放。

不得与火、无机酸及水接触，严禁撞击，以防爆炸。

按易燃化学品规定贮运。

制法：

以丙酮、醋酐、乙酸酯为原料的热分解法、一氯乙酰氯脱卤素法和醋酸裂解乙烯酮二聚法等。

目前,工业上主要采用醋酸裂解乙烯酮二聚法生产双乙烯酮。

醋酸在750-780℃、在磷酸三乙酯存在条件下减压裂解生成乙烯酮,然后经冷却、分离除去未反应的醋酸、水,在吸收塔内以粗双乙烯酮作为吸收剂进行二聚,生成双乙烯酮粗品,再经薄膜减压蒸馏即得双乙烯酮。

其生产过程主要包括裂解、聚合、精馏和回收三个阶段。

AE-活性酯

2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯是以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑（促进剂DM）为原料重要的医药中间体。

AE-活性酯化学名称：

2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯，

英文名为：

2-（2-Amino-4-thiazolyl）-2-methoxyiminoacetic,thiobenzothiazoleester