整理生物药剂学重点Word文档下载推荐.docx
《整理生物药剂学重点Word文档下载推荐.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《整理生物药剂学重点Word文档下载推荐.docx（35页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
微粒体酶主要存在于肝脏，肺、肾、小肠、胎盘、皮肤等部位也存在，以肝微粒体酶活性最强。
一氧化酶及其组织分布一）细胞色素P450（cytochromeP450,CYP），又称混合功能氧化酶或单加氧酶，在外源性化合物的生物转化中十分重要。
CYP酶系存在于肝脏、肾、脑、肺、皮肤、肾上腺、胃肠等器官和组织。
主要参与代谢的亚型：
CYP3A4、2D6、2C9、2C19和2E1。
（二）黄素单加氧酶（FMO）是重要的肝内药物和化学异物代谢酶，可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的化合物和药物的氧化。
成人肝脏中表达量最高的为FMO3和FMO5；
成人肾脏和肺中表达量最高的为FMO1和FMO2；
胎儿肝脏中主要以FMO1和FMO5为主。
三）单胺氧化酶（MAO）是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代谢底物主要为单胺类物质。
在脑内，MAO-A主要存在于肾上腺素能神经元内，而MAO-B主要存在于5-羟色胺能神经元和神经胶质细胞中。
二还原酶及其组织分布：
针对羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团进行反应。
还原反应主要有两种机制，一种是通过还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），另一种是CYP酶参与的还原反应。
能进行还原反应的酶系：
乙醇脱氢酶、醛、酮还原酶、羰基还原酶、醌还原酶、CYP还原酶和一些消化道细菌产生的还原酶。
大量分布于肝脏、肾脏、肺、消化系统以及大脑。
三、水解酶及其组织分布水解反应主要是将含有酯键、酰胺和酰肼等结构的药物，通过代谢作用使其生成羧酸，或将杂环水解开环。
（一）环氧水解酶二）酯键水解酶
四、转移酶及其组织分布一）葡萄糖醛酸转移酶（UGT）易催化含羧酸或酚羟基的药物UGT1、UGT2、UGT3和UGT8在肝脏中的活性最高二）甲基化转移酶：
儿茶酚-0-甲基化转移酶巯嘌呤甲基转移酶：
N-甲基化转移酶
三）磺基（硫酸基）转移酶（SULT）：
SULT1:
肝脏高表达、催化酚类物质，SULT2：
肾上腺皮质、肝脏及肾脏、催化类固醇
四）N-乙酰化转移酶（NAT）催化含氮物质NAT1、NAT2和NATP特异性三维结构
五）谷胱甘肽-S-转移酶（GST）球状二聚体蛋白与亲电子疏水物质结合在胎盘和肝脏高表达
第三节药物代谢反应的类型
代谢途径：
第Ⅰ相反应引入极性官能团的反应脂溶性药物→氧化、还原、水解→引入极性基团→水溶性增加
第Ⅱ相反应结合反应体内物质+极性基团（药物、代谢产物）→结合物
2，氧化反应1.细胞色素P450系统催化原理：
2.氧化类型侧链烷基的氧化醛（酮）基的氧化氮原子的氧化硫原子的氧化连接在杂原子上烷基的氧化
二还原反应：
主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团进行反应
三水解反应：
主要将含有酯、酰胺、酰肼等结构的药物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环
四、结合反应结合反应是药物在体内的灭活过程，又称之为“解毒反应”1葡萄糖醛酸（GA）结合2硫酸结合3谷胱甘肽结合4乙酰化5甲基结合
首过效应与肝提取率肝提取率（extractionratio，ER）：
药物通过肝脏从门脉血清除的分数。
取值0-1。
肝清除率（CLh）：
指单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度的比值。
CLh=Q·
ERQ代表肝血流量
第四节影响药物代谢的因素一、生理因素一）种属对于同一种药物，在不同物种间的代谢存在种属差异。
二）个体差异和种族差异人群中药物代谢个体差异明显的主要原因：
遗传背景不同。
遗传多态性：
一个或多个等位基因发生突变而产生遗传变异，在人群中呈不连续多峰分布，其代谢药物的能力明显不同。
三）年龄四）性别主要受激素的控制五）妊娠妊娠期雌性体内激素平衡发生巨大变化，血浆容积增加，蛋白结合发生改变，孕妇机体的代谢能力也发生相应变化，因此药物的清除率会发生变化。
六）疾病肝、肾、内分泌疾病。
二、剂型因素一）给药途径首过效应是导致药物体内代谢差异的主要原因。
二）剂量：
机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量；
通常药物代谢速度与体内药量成正比，但会有饱和现象，即代谢达到最大，不再随剂量增加而增加。
此时可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。
三）剂型四）手性药物
不同的异构体具有不同的药理活性和副作用，主要原因是体内的酶及药物受体具有立体选择性，因此不同的异构体显示出明显的代谢差异。
药物代谢的速度和蛋白结合的程度在不同的异构体之间是不一致的。
五）药物的相互作用酶抑制（inhibition）作用：
抑制自身或其他药物代谢现象。
能使代谢减慢的物质叫做酶抑制剂。
酶诱导（induction）作用：
促进自身或其他药物代谢的现象。
能使代谢加快的物质叫做酶诱导剂。
注意①药物对代谢酶的促进或抑制作用一般发生在合并用药或重复给药后；
②有的药物对某药物来说是诱导剂，对另一药物却可能是抑制剂；
③有的药物是自身的酶诱导剂。
1.酶抑制作用两种形式：
（1）不可逆抑2）可逆抑制临床常见的代谢抑制剂：
氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西米替丁、保泰松、乙酰苯胺等。
2.酶诱导作用酶诱导的结果是促进代谢，降低大多数药物的药理作用。
对于一些通过代谢产生活性的前体药物，由于酶诱导，使药理作用加快、加强或产生毒性；
酶诱导剂不仅可以促进其他药物的代谢，同时也可加速本身的代谢，因此连续应用这类酶诱导剂药物时，可导致其临床疗效逐渐降低，这也是药物产生耐受性的原因之一。
三、其他因素
（一）食物1.糖、蛋白质和脂肪的影响蛋白质缺乏，P450酶的活性下降。
2.微量元素的影响食物中长期缺乏钙、磷、锌时，可使P450酶代谢能力下降。
3.维生素的影响维生素缺乏时，影响内质网的结构，使P450酶的作用受到影响。
二）环境环境中存在多种能影响药物代谢的物质，如放射性物质、重金属、工业污染物、杀虫剂和除草剂等。
第六节药物代谢在新药研发中的作用
一、前体药物类制剂的设计前体药物（prodrug）:
前体药物代谢活性成分产生疗效
前体药物类制剂的设计药物代谢饱和现象和制剂设计药酶抑制剂与制剂设计原理：
利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一种药物的代谢，提高疗效或延长作用时间。
药酶抑制剂与制剂设计药物代谢和剂型改革：
有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径来提高药物的生物利用度
1.药物代谢的概念。
2.药物代谢的临床意义。
3.I相反应
4.II相反应。
5.酶抑制作用。
6.酶诱导作用。
7.如何利用药物代谢的规律来指导药物及其制剂设计。
8.从药物代谢的观点阐述生物药剂学在药物制剂中的作用。
第六章药物排泄
药物排泄：
体内药物以原形或代谢物形式通过排泄器官排出体外的过程。
药物排泄与药物效应：
排泄速度快时，浓度过低，将出现疗效低甚至无药效问题；
排泄速度慢时，浓度过高,有药物中毒的危险。
排泄途径：
肾脏排泄胆汁排泄唾液排泄乳汁分泌肺排泄汗液排泄
第一节药物的肾排泄肾脏是主要的排泄器官，完成排泄的基本单位为肾单位。
药物肾排泄=药物滤过+药物分泌-药物重吸收一.肾小球的滤过特点：
1通透性高（6~10nm小孔）2膜孔扩散3分子量小的物质可滤过4负电荷物质滤过较少血浆蛋白结合的药物一般不被滤过通透性增高可引起蛋白尿
二）肾小球滤过率（GFR）概念：
单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。
影响因素：
肾血流量、肾小球有效滤过压及肾小球滤过膜的面积和通透性。
测定方法：
菊粉的肾清除率（经肾排泄时无肾小管重吸收和肾小管分泌）
用菊粉的肾清除率作为肾小球滤过率的客观指标GFR成年男性125ml/min成年女性比男性低10%左右（性别差异）
肾清除率（renalclearance,CLr）“肾脏排泄血浆清除率”，指肾脏在单位时间内能够将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去；
或单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。
肾小球滤过与肾清除率之间的关系若某药物只有肾小球滤过，所有滤过的物质均随尿排出，则该药的肾清除率应等于其肾小球滤过率。
若某药物肾清除率低于菊粉的清除率（尿素，78ml/min），表示该物质从肾小球滤过后有一部分被肾小管重吸收。
若某药物肾清除率高于菊粉的清除率（肌酐，175ml/min），表示该物质除由肾小球滤过外，还有一部通过肾小管分泌排泄。
若肾清除率为零（譬如葡萄糖），肾小球完全滤过后又被肾小管完全重吸收。
三）肾血液供应对肾小球滤过率的影响肾血流量增加时，肾小球滤过率将随之增加。
在一般的血压变化范围内（80~180mmHg）时，肾主要依靠自身调节来保持血流量的相对稳定，以维持正常的泌尿功能。
二、药物血浆蛋白结合对药物肾小球滤过的影响只有未结合的药物才可以从肾小球滤过。
二、肾小管的重吸收指肾小管上皮细胞将小管液中的水分和某些溶质，部分或全部输送回到血液的过程。
人体每天肾血流量约1700-1800L，肾小球滤过170-180L，但尿量约1.5L，滤过的原尿绝大部分（99％）被重吸收。
肾小管重吸收方式主动重吸收维生素、电解质、糖及氨基酸被动重吸收外源性物质（药物）
葡萄糖：
近端小管重吸收。
Na+/葡萄糖协同转运器（SGLT）、葡萄糖转运器（GLUT）。
氨基酸：
中性、碱性、酸性氨基酸转运器。
多肽：
小肽转运体（PepT）。
水：
80-90%在近曲小管被动重吸收。
外源性药物：
远曲小管被动重吸收，与药物的脂溶性、尿量和尿的pH有关。
影响药物重吸收的因素1药物的脂溶性脂溶性大有利于重吸收。
大多数药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。
2尿的pH4.5~8.0非解离，重吸收碱化尿液，加速酸性药物的排泄酸化尿液，加速碱性药物的排泄巴比妥中毒：
服NaHCO3→尿pH→解离度→排泄3尿量重吸收是被动转运尿量→药浓¯
→重吸收¯
药物中毒，服利尿药。
三.肾小管的主动分泌药物→主动转运→分泌排泄→尿特点：
逆浓度梯度，需载体和能量，有饱和和竞争现象
血浆蛋白结合率影响肾小球过滤，不影响分泌：
游离型⇔结合型阴离子（有机酸）分泌机制：
对氨基马尿酸（PAH）
阳离子（有机碱）分泌机制：
有机胺类药物转运体在药物肾脏排泄中的作用
第二节药物的胆汁排泄
胆汁排泄是肾外排泄中最主要的途径。
机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及它们的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。
胆汁是由肝细胞不断生成的,生成后由肝管流出,经胆总管流至十二指肠,或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊,当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。
胆汁排泄的过程：
药物→血液→肝→胆汁→十二指肠→排泄
胆汁排泄的机制：
被动转运：
甘露醇、蔗糖、菊粉等主动分泌：
许多药物及其
升级会员 