表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG抗肿瘤研究进展Word下载.docx
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其中，表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechingallate,EGCG）的抗癌作用尤其显著。
本文围绕EGCG抗肿瘤机制的研究进展作一综述。
1EGCG在体内的散布及生物利费用
MasamiSuganuma等利用放射标记的（[3H]EGCG）对CD-1鼠进行研究，证明EGCG可在鼠体内普遍散布[12]。
利用[3H]EGCG直接灌胃，在鼠的消化道、不同的器官、血液、粪及尿液中均检测到了放射线的存在。
他们证明犹如先前报导的EGCG的靶器官（消化道、肝、肺、前列腺、乳腺、皮肤）一样，EGCG一样存在于脑、肾、子宫、卵巢及睾丸中。
同时发觉6h后再次给予相同剂量的EGCG能够显著提高EGCG在体内的浓度，是只给一次的4~6倍。
还有研究者对老鼠按体重500mg/kg给予口服EGCG，60min后利用化学发光—高效液相色谱法（CL-HPLC）检测，EGCG在血浆中浓度为ml，肝脏中为g，脑中为g，小肠黏膜565nmol/g，结肠黏膜g。
组织中EGCG的含量约为摄入量的%~％[13]。
UUllmann等对60例健康志愿者进行了EGCG的耐受性、血药浓度及平安性研究[14]。
他们设计了一个随机、双盲、安慰剂对照的实验。
每组10人，其中两人给予安慰剂，另8人别离给予50mg、100mg、200mg、400mg、800mg、1600mg纯度为94％的EGCG。
研究说明：
一次口服EGCG1600mg对人体可不能造成损害，能够耐受。
服用EGCG后，在人体内血药浓度随时刻有一个快速吸收峰，随后是降低和消散期。
总EGCG的平均AUC（areaundertheconcentration-timecurvefrom0htoinfinity）从442ng/（h·
ml）到10368ng/（h·
ml）；
Cmax（themaximamplasmaconcentration）值从130ng/ml到3392ng/ml，抵达到血浆最大浓度值Cmax；
半衰期t1/2在到之间。
对健康个体进行长期口服大量EGCG的实验研究，受试者每日口服EGCG800mg一次，或分两次口服，同时设立安慰剂对照组，4周后观看其不适反映，检测血样。
4周后，受试者所述不适（胃部不适、恶心、腹痛、头痛等）与安慰剂对照组不同无显著性。
研究还发觉，800mg组血浆AUC值增加了60％。
说明健康个体每日饮用绿茶8~16杯（其中EGCG含量约为800mg）是平安的，且大量饮茶能显著提高EGCG在人体血浆中的浓度。
众多研究均证明，EGCG能被人体吸收，而且在体内大多数器官中存在，加大剂量能显著提高其在体内的浓度。
2EGCG抗肿瘤的机制
诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡是在特按时空中发生的受机体严格调控的程序化细胞死亡进程。
细胞凋亡最先由Kerr，Wyllie和Currie等正式提出，以为是一种正常的生物学老化现象[15]。
随后的研究发觉细胞凋亡不但与细胞生命正常代谢有关，而且与细胞发育、肿瘤形成和医治也紧密相关。
诱导肿瘤细胞凋亡是医治肿瘤的重要策略之一。
目前大多数化疗药物都是通过诱导细胞凋亡达到清除肿瘤细胞的作用。
FAS是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的一员。
Fas-Fas配体系统是凋亡进程中的要紧途径之一[16]。
研究说明EGCG能与Fas结合，启动Fas介导的凋亡进程，活化Caspase8,从而诱导人单核细胞白血病U937凋亡[17]。
关于前列腺癌LNCaP细胞的研究显示：
EGCG通过使p53蛋白的稳固性增强而且上调p53表达，从而使其下游蛋白p21WAF1和Bax活性增强，使Bax/Bcl-2朝有利于肿瘤细胞凋亡的比例改变[18]。
Bcl-2家族成员的转变触发Caspases家族成员的瀑布式反映，最终致使细胞发生凋亡。
细胞凋亡是基因操纵下的细胞自我消亡的进程。
EGCG诱导细胞凋亡是不是存在选择性，诱导凋亡作用是不是存在确切途径，迄今仍有待继续研究。
诱导肿瘤细胞周期阻滞
细胞的割裂、生长、死亡都存在一套周密的调控系统，细胞周期调控机制。
细胞调控机制的紊乱，细胞失控性增加，其结果致使肿瘤的发生。
因此研究肿瘤细胞的周期调控，寻觅诱导肿瘤细胞周期阻滞的药物，有望为肿瘤的防治提供新途径。
细胞周期的正常运行需要两大机制的调控：
细胞周期的启动机制和监控机制。
G1期检测点是决定细胞是不是通过G1期进入S期的重要调控点。
其中CyclinD-Cdk4/6与CyclinE/Cdk2是G1期进行的限速步骤。
CyclinD或CyclinE的过度表达均能缩短G1期时刻或加速G1期进行。
视网膜母细胞瘤蛋白Rb处于低磷酸化状态时能扣留大量的转录因子（E2F等），从而抑制许多S期必需基因产物的表达（如CyclinA、CyclinE等），而在Rb高磷酸化状态时可释放转录因子，从而产生细胞周期运行所需的蛋白质，驱动细胞周期进行[19]。
研究报导EGCG能诱导肿瘤细胞周期发生阻滞。
对人乳腺癌MCF-7，EGCG可诱导其G1期阻滞。
在这一进程中，CyclinD与CyclinE的表达下调而Rb由低磷酸化状态转为高磷酸化状态，同时使Cdk2和Cdk4呈剂量依托关系性抑制。
能抑制Cdk的p21蛋白及与此相关的p53蛋白表达的上调[20]。
相似的周期阻滞作用也可发生在人结肠癌LoVo细胞[7]，人表皮癌A431细胞[8]，人前列腺癌LNCaP、DU145细胞[9]，和人宫颈癌CaSki细胞[10]。
对细胞信号传导通路的阻碍
信号传导是细胞外因子通过受体（膜受体或核受体）结合，引发细胞内一系列的生物化学反映直至细胞生理所需基因的转录表达开始的进程。
信号传导的经典途径为细胞外因子、受体、连接蛋白、G蛋白、第二受体、胞内激酶、核受体。
在肿瘤细胞中由于基因调控紊乱，能够致使细胞信号传导网络的异样，使细胞处于失控性生长状态。
细胞内最重要的激酶链系统是丝裂原活化蛋白激酶通路（mitogen-activatedproteinkinasepathway，MAPKpathway），其中研究得最充分的是Erk，JNK/SAPK和p38三条通路。
Jee对转染了突变H-ras基因的鼠表皮细胞JB6细胞株研究发觉，EGCG能抑制Raf-1与MEK1的结合，下调Erk1/2与MEK1/2蛋白的磷酸化，从而抑制Ras-MAPK信号通路的传导[21]。
ChoiYJ研究发此刻EGCG与钒酸盐一起作用诱导U937细胞发生的凋亡中，Erk信号通路扮演着重要角色[22]。
SaekiK对人白血病U937和OCI-AML1a细胞研究发觉EGCG可作用于JNK和p38信号传导通路，通度日化caspase-3、caspase-9和MKK3/六、MKK4、ASK一、JNK1等诱导肿瘤细胞凋亡[23]。
对人表皮癌细胞A431研究显示，EGCG能抑制酪氨酸蛋白激酶（PTK）对EGF-R,PDGF-R和FGF-R的作用，从而阻断细胞外生长因子与其相应受体的结合，从而阻断其生长信息的传递。
抑制肿瘤细胞侵袭和转移
肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞离开原发肿瘤，通过各类方式转移到其他组织或器官继续生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发性肿瘤的进程。
肿瘤转移是恶性肿瘤的大体特点，是临床肿瘤患者要紧致死缘故。
肿瘤新生血管的形成是肿瘤侵袭、转移的必要条件。
血管内皮生长因子（VEGF）具有较强的刺激血管形成的作用。
JungYD发觉EGCG能抑制人结肠癌HT-29细胞中VEGF的表达。
对接种了瘤细胞的BALB/C裸鼠腹腔内注射EGCG，与对照组相较微血管密度降低30%,据此以为EGCG能通过抑制血管形成发挥抗癌效应[24]。
EGCG能通过量种途径抑制肿瘤新生血管的形成。
EGCG能够通过增强血管滑腻肌中p53的稳固性和NFкB复合物形成的途径引发增殖的血管滑腻肌细胞凋亡。
细胞外基质和基底膜的降解和破坏是肿瘤转移多时期进程中的重要步骤。
在人纤维肉瘤HT-1080细胞中，EGCG能抑制膜类基质金属蛋白酶1（MT1-MMP）活性从而致使基质金属蛋白酶-2在细胞表面积聚[25]。
这可能是EGCG抑制肿瘤细胞侵袭的作用机制。
有研究说明EGCG能抑制VEGF与其受体结合，从而抑制肿瘤形成新生毛细血管，达到抑制肿瘤细胞侵袭的作用[26]。
慢性淋巴细胞白血病B细胞（CLLBcells）能表达VEGF膜受体，而且合成和释放VEGF。
LeeYK用EGCG处置CLLB细胞后发觉VEGF受体（VEGF-R一、VEGF-R2）磷酸化受到抑制，从而阻断CLLB细胞通过自分泌途径刺激增殖，从而致使肿瘤细胞死亡[27]。
其他作用机制
抗氧化作用
人类重大疾病（肿瘤、心血管）和衰老均与体内自由基生成过量有紧密的关系。
自由基是一类寿命很短，可是性质超级活跃且具有单个不成对电子的化学基团。
自由基的大量显现是致癌机制之一。
它能够凭借其亲电子本性与一些大分子化合物相结合，成为潜在的致癌因素。
因此对自由基的清除效应是抗癌、抗突变的重要机制之一。
在正常生理条件下，生物体内自由基不断产生，也不断被清除。
处于平稳状态的自由基浓度是很低的。
但在某些情形下，自由基的产生和清除失去平稳，往往是自由基的浓度增高到损伤机体的程度。
自由基的形成大多是内源性的。
抽烟、空气污染、紫外线辐射和人体免疫功能低下均会诱导自由基的形成。
茶叶中富含的多酚类化合物具有很活跃的羟基氢，能提供活跃的氢与自由基反映，生成惰性产物或较稳固的自由基，因其中断或减慢自由基参与的反映。
陈留记等采纳电子自旋共振技术和化学发光法，利用体外黄嘌呤（X）/黄嘌呤氧化酶（XO）、Fenton反映及促癌剂PMA刺激人多形核白细胞（PMN）呼吸暴发产生活性氧自由基模型。
研究说明，茶多酚及其单体对氧自由基的清除率可达98％，在必然浓度范围内呈量效关系，且均优于传统的抗氧化剂维生素C、维生素E等[28]。
研究说明，绿茶及其提取物均具有较强的清除氧自由基活性，而EGCG是其提取物中抗自由基活性最强的成份[29，30]。
这可能是EGCG抗肿瘤的重要机制之一。
抑制端粒酶活性
端粒（telomere）是真核细胞线形染色体结尾由端粒DNA和端粒蛋白质组成的一种特殊结构。
在正常情形下，随着细胞割裂，端粒进行性缩短并诱发一系列分子事件，最终致使细胞凋亡。
端粒酶是一种能延长端粒结尾的核糖蛋白酶，要紧成份是RNA和蛋白质。
最近几年来人们在较多永生化细胞株及大多数肿瘤组织中检测到活化状态的端粒酶，而绝大多数正常组织中端粒酶为阴性。
因此以为端粒酶的激活与恶性肿瘤的发生、进展紧密相关。
MittalA研究人乳腺癌MCF-7细胞发觉，EGCG能通过抑制人端粒酶催化亚单位hTERT（humantelomerasereversetranscriptase）而抑制乳腺癌细胞中端粒酶的表达[31]。
3问题与展望
茶作为一
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