碳青霉烯类抗生素药物特性及临床应用Word格式.docx
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JIXiaoli1,2，XIEXiaoyun1，WEIWenshu1，SONGHongtao1（1.ThepharmaceuticaldepartmentFuzhouGeneralHospitalofNanjingCommand，FujianFuzhou350025；
2.Shenyangpharmaceuticaluniversity，LiaoningShenyang110016）
Abstract：
OBJECTIVETopromoteclinicalrationaluseofcarbopenems.METHODSWiththepertinentliteraturesbothathomeandabroadasreference，thedifferencesbetweenagentsofcarbopenemsonmarketwerediscussedregardingstructuralcharacteristics，pharmacologicalpropertiesandclinicalapplication.RESULTSCarbopenemshavebroadantibacterialspectrum，strongantimicrobialactivity，strongstabilitytoβ-lactamaseandlowtoxicityincommon，butdifferentcarbopenemshavetheiradvantagesanddisadvantages.CONCLUSIONCarbopenemsarepowerfulweaponsinthemanagementofdrugresistantstrainsandmixedinfection，theseantibioticsshouldbeusedreasonablyandprudentlyaccordingtotheircharacteristics.
Keywords：
carbopenems；
characteristics；
clinicalapplication
目前已上市的抗生素种类繁多，选择合理的抗生素以提高疗效、降低不良反应和细菌的耐药性尤为重要。
尤其是对于广谱抗生素，如果使用不当，很容易造成耐药菌株的出现。
碳青霉烯类抗生素是一类新型的广谱抗生素，目前在我国已上市的有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南。
这类抗生素在我国应用的时间还比较短，但近年来使用越来越广泛。
为促进碳青霉烯类抗生素的合理应用，本文对该类抗生素的药物特性和临床应用做一概述。
1结构特点
碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类非典型β-内酰胺类抗生素。
其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳原子所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；
另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。
研究证明，正是这个构型特殊的基团，与通常青霉烯的顺式构象显著不同，使该类化合物具有超广的抗菌谱、极强的抗菌括性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。
2药理学特性
2.1作用机制
碳青霉烯类抗生素的作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。
碳青霉烯类与PBP结合紧密而显示出很强的杀菌活性。
如亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解。
美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。
帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。
而厄他培南与大肠杆菌的PBP2和PBP3有极强的亲和力。
2.2抗菌活性
碳青霉烯类抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类，抗菌谱覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌以及多重耐药或产β-内酰胺酶细菌，其最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近。
但它们对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差[1]。
总体抗菌活性比较，抗革兰阴性菌的活性顺序为：
美罗培南≥厄他培南＞帕尼培南≥亚胺培南。
但厄他培南对非发酵菌铜绿假单胞菌和不动杆菌的疗效较差。
帕尼培南对铜绿假单胞菌的疗效较差，约为亚胺培南的1/4，美罗培南的1/8。
抗革兰阳性菌的活性：
亚胺培南＞帕尼培南＞厄他培南＞美罗培南[2][3]。
比阿培南为近年来上市的碳青霉烯类，比阿培南对革兰阳性菌的活性不如亚胺培南，但优于美罗培南；
对革兰阴性菌的活性不如美罗培南，而优于亚胺培南；
抑制铜绿假单胞菌的活性比亚胺培南和美罗培南强[4]。
根据抗菌活性特点可将碳青霉烯类抗生素分为三类，见表1。
表1碳青霉烯类抗生素分类[5]
特点
药物
第一类
对非发酵G-杆菌作用有限，适用于复杂性或产ESBLs肠杆菌所致社区获得性感染
厄他培南
第二类
对包括非发酵G-杆菌在内的绝大多数致病菌均有效，适用于医院获得性感染
亚胺培南
美罗培南
比阿培南
帕尼培南
第三类
除第二类的菌谱以外尚对MRSA有效
未上市
2.3药代动力学
亚胺培南易被肾脱氢肽酶（DHP-1）水解而失效，需与DHP-1抑制剂西司他丁1:
1联合应用，阻止亚胺培南肾内代谢同时可消除肾毒性。
帕尼培南对DHP-1的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。
故需与倍他米隆合用，竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减低帕尼培南的肾毒性。
美罗培南、厄他培南、比阿培南对DHP-1均稳定，可单独使用。
碳青霉烯类抗生素的药代动力学参数见表2，可以看出该类药物一次给药0.5g或1g可在体内达到良好分布，如痰液、肺组织、肠腹腔内等。
其中美罗培南在脑脊液中的浓度较高，且在脑脊液中的清除率明显低于血中；
帕尼培南在化脓性脑膜炎急性期脑脊液中的浓度可超过大多数致病菌的MIC，这也是两者可以用于中枢神经系统感染的原因之一。
碳青霉烯类抗生素的半衰期约为1h，但厄他培南除外，其半衰期约为4h，是同类药物中半衰期最长的，故一天给药一次即可满足感染的治疗，耐受性好。
该类药物主要以原型从肾排泄，所以肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半衰期延长；
故肾功能减退的患者应按肌酐清除率相应减少剂量。
表2碳青霉烯类抗生素的药代动力学参数[1]
药物名称
在体内的分布
血浆峰浓度
（μg/ml）
蛋白结合率（%）
血浆半衰期（h）
排泄途径
可透过胎盘，在各组织中浓度较高，但在脑脊液中浓度较低
35（单剂量0.5g）
13-20
1
尿液60-80%
可分布到各组织间隙，在肾及其他一些血液循环丰富的器官中浓度较高，脑脊液中的浓度也较高，且在脑脊液中的清除率（t1/2为7.4h）明显低于血中
54.8（单剂量1g）
20
尿液80%
易渗透入肺组织和皮肤水泡液
56.8（单剂量1g）
95
4
尿液76%
在正常人脑脊液中浓度较低，但在化脓性脑膜炎急性期脑脊液浓度可超过大多数致病菌的MIC
27.5（单剂量0.5g）
3.9
尿液30%
可渗透入各种组织（如肺部组织）和体液中（如痰液，胸腔积液，腹腔液体中）
17.1（单剂量0.3g）
3.7-10.2
尿液60-70%
2.4抗生素后效应（PAE）
本类抗生素为时间依赖性、抗菌活性持续时间较长的抗生素。
对G+和G-菌均有较明显的抗生素后效应（postantibioticeffects，PAE）。
美罗培南对阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌及大肠杆菌可产生长达4h的PAE。
帕尼培南和亚胺培南对金葡菌、粪肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌的PAE分别为2.18、1.69、2.58、2.67h和1.42、1.44、1.72、2.09h，可见帕尼培南对此4种菌的PAE显著长于亚胺培南[6]。
厄他培南对肺炎链球菌的PAE为2.4h，对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和阴沟肠杆菌的PAE分别为1.5和0.3h，但对流感嗜血杆菌和大肠埃希菌几乎无PAE[7]，原因不明。
比阿培南对金葡菌、铜绿假单胞菌的PAE为1.7-3.0h[8]。
PAE的存在提示，当血药浓度低于MIC时，细菌生长仍持续受到抑制，故在临床设计给药方案时，可适当延长给药间隔，而不降低疗效。
故本类药物每天给药2～3次即可满足中重度感染的需要。
2.5与内毒素的关系
该类药物可诱导细菌产生内毒素，其诱导作用与PBPs作用点相关。
亚胺培南作用于PBP2，只诱导少量内毒素释放。
美罗培南与帕尼培南作用于PBP2与PBP3，诱导内毒素释放水平高于亚胺培南。
血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。
虽然机体具有清除内毒素的能力，但对一些病情危重的严重感染病人，血液中的内毒素的量若超过机体自卫系统的清除能力，则可导致不同程度的内毒素血症，所以临床在治疗选择用药时应考虑这些相关因素[9]。
2.6耐药性
目前细菌对碳青霉烯类的耐药性相当低，常见病原菌对它们的敏感率相当高。
2009年中国CHINET细菌耐药性监测结果显示厄他培南、亚胺培南、美罗培南对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）检出率较高的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌以及其他肠杆菌科细菌都很敏感，耐药率<
5%。
铜绿假单胞菌和不动杆菌属对碳青霉烯类的耐药率比较高，铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为30.5%和25.2%，不动杆菌属对两者的耐药率分别为50.0%和52.4%[10]。
比阿培南对铜绿假单胞菌的耐药率比亚胺培南和美罗培南低，对不动杆菌属的耐药率与亚胺培南和美罗培南相差不大[11]。
临床致病菌对不同的碳青霉烯类抗生素的耐药机制情况见表3。
其中亚胺培南和美罗培南的耐药机制并不完全相同，故对亚胺培南耐药的菌株对美罗培南仍有一定的敏感性，如对亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌对美罗培南仍敏感。
表3碳青霉烯类抗生素的耐药机制比较[12][13][14]
菌株产生碳青霉烯酶（金属β-内酰胺酶等）
+
PBP亲和力降低
ND
孔蛋白通道减少，对抗生素的通透性下降
外排泵机制的上调
﹣
3临床应用
该类药物属于“特殊使用”的抗菌药物，不宜随意使用，临床需要倍加
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