仿制原料药工艺研究管理规程_精品文档Word文档格式.docx
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QA负责监督本规程的正确实施。
4、内容
1)定义
本规程中仿制原料药是指国家药品监督管理局化学药品注册分类为3类、4类所属原料药。
工艺研究是为了制定一个可行、稳定、适宜于工业化生产,能够生产出质量合格原料药的合成工艺,包括合成路线的筛选、起始原料及试剂的选择和购买、工艺数据的积累、中间体的控制、杂质分析、结构确证、中试验证等研究过程。
2)合成路线的筛选
根据目标化合物,检索化合物理化信息和国内外合成专利,综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素,确定工艺可行、成本合理、收率相对较高的合成路线。
3)起始原料及试剂的选择和购买
根据确定的合成路线,选择合适的起始原料和试剂。
起始原料和试剂的质量直接关乎工艺的稳定性和终产品的质量。
因此,起始原料和试剂应当来源稳定、质量可控。
标准和供货商的检验报告,必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
同时,起始原料中的杂质和残留溶剂可能影响终产品的质量,因此购买起始原料时,需向生产厂家索取起始原料的合成路线(包括反应过程所用的试剂和溶剂)、检验标准、检验报告。
4)工艺数据的积累
原料药的工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程,需要反复的进行试验和优化。
数据积累阶段包括小试工艺路线打通、工艺参数的优化、关键步骤和关键工艺参数的确定、关键中间体的确定和控制、逐步放大试验、中试验证工艺。
在打通小试路线过程中,需要通过试验来确证合成工艺是否同理论设计相符合,是否存在技术壁垒等情况并成功得到终产品。
路线打通过后,设计科学合理的实验方案研究以下内容:
Ø
各步骤的物料配比、温度、时间、加料顺序、溶剂的类别和用量、后处理方式等对反应和终产品质量的影响。
研究不同级别(AR级、工业级)、不同厂家的试剂和溶剂对反应和终产品质量的影响。
研究不同厂家及不同批次的起始原料对终产品质量的影响,尽可能寻找质量有明显差异的的起始原料进行试验,确定起始原料中杂质对终产品质量的影响。
研究质量有明显差异的中间体对工艺和终产品的影响,确定关键工艺步骤,确定关键工艺参数,确定中间体中杂质对后续反应的影响,协助质量部门制定中间体控制标准。
逐步放大,研究合成工艺的放大效应,重点考察加热方式、搅拌方式、加料时间、升温时间、反应放热等较大可能存在放大效应的工序。
5)杂质分析
根据确定的合成工艺路线,研究杂质谱信息。
合成过程中产生的杂质谱可能包含以下方面:
起始原料引入的杂质;
反应副产物,如异构体等;
副反应产生的杂质;
残留溶剂、试剂及中间体;
痕迹量的催化剂;
试剂与中间体、试剂与溶剂等反应产生的遗传毒性杂质;
无机杂质。
结合杂质谱信息和原料药降解杂质,确定需要合成和购买的杂质。
部分杂质可通过自行制备或分离得到一定量的杂质样品,经结构确证(质谱、碳氢谱)证明结构后用于质量研究。
6)结构确证
结构确证是来确证所制备的原料药的结构是否正确,是后续研究工作的基础。
测试样品要求
一般情况下,采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制,并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质,供试样品的纯度应大于99.0%,杂质含量应小于0.5%。
测试内容
对于一般药物,需测定元素分析、紫外吸收光谱(不同介质)、红外光谱、氢核磁共振谱(存在活泼氢时需加做重水交换)、碳核磁共振谱(13C、DEPT90、DEPT135)、二维核磁共振谱(H-Hcosy、HMBC、HMQC)、质谱、DSC-TG、粉末X-衍射。
对于手性化合物,一般情况下,需培养单晶,进行单晶检测。
综合解析
需对结构确证信息进行综合解析,综合解析应遵循简明扼要、有机、合理、深入的原则。
简明扼要即是以简洁的语言给出不同方法对药物结构确证的结果,应避免过多的基本理论解说和繁杂的推导;
有机是对不同方法所得的同一药物结构不同方面信息的综合归纳,以求获得药物较完整的结构信息;
合理即是对数据进行合理的归属、解析,不牵强附会;
深入即是在现有解析结果的基础上,根据相互间的关系,获得与药物结构有关的更深层次的信息,以求得对药物结构的完整认识。
7)中试验证
在小试研究结束后,需根据合成工艺,结合小试样品工艺研究基础,通过放大设备对生产工艺进行生产工艺重现性试验,进一步确认工艺参数范围,为生产规模样品的生产提供试验数据,并确定生产工艺的基本流程。
确认生产工艺后,需在符合GMP车间内,按照中试规模或者生产规模,对工艺的关键工艺参数、耐用性和过程控制点进行全面的检验,通过样品生产的过程控制和样品的质量检验,全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。
工艺验证批次应当至少是连续生产三批符合质量标准的产品。
8)资料整理
按照国家药品监督管理局颁布的《化学药品新注册分类申报资料要求》进行资料整理,相关证明性文件需齐全,资料内容不得缺项。