PD-1PD-L 通路对乙型肝炎病毒感染结局的影响Word格式文档下载.docx

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辽宁省教育厅科学基金资助项目，No.20060979

作者贡献分布:

本综述写作由原琳完成;

李智伟审校.

通讯作者:

李智伟,教授，110004,辽宁省沈阳市三好街36号,中

国医科大学附属盛京医院感染科.Iizw@sj-hospital.org

电话:

024-96615-62311

收稿日期:

2010-12-30修回日期:

2011-03-15

接受日期:

2011-03-23在线出版日期:

2011-04-08

InvolvementofthePD-1/PD-LpathwayinoutcomeofhepatitisBvirusinfection是可以表达在T淋巴细胞膜表面的负向协同刺激分子受体，他与PD-1配体（programmeddeathIligand,PD-L）形成通路后，可以减弱T淋巴细胞免疫反应，■i■至导致t淋巴细胞功能衰竭.近来研究表明PD-1/PD-L通路的形成可以影响HBV感染后疾病的进展及预后.在适当的时候阻断PD-1/PD-L通路可以增强机体免疫应答，为慢性乙型肝炎的治疗提供新的途径.

关键词：

程序性死亡因子-1;

程序性死亡因子-1配体；

乙型肝炎病毒;

T淋巴细胞

LinYuan,Zhi-WeiLi

原琳，李智伟.PD-1/PD-L通路对乙型肝炎病毒感染结局的影响.世界华人消化杂志2011;

19（10）:

1051-1056

■同苻砰衩者靳雪源，副主任医师，中国人民解放军第302医院消化内科

LinYuan,Zhi-WeiLi,DepartmentofInfectiousDiseases,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,LiaoningProvince,China

Supportedby：

theScienceFoundationoftheEducationDepartmentofLiaoningProvince,No.20060979Correspondenceto:

ProfessorZhi-WeiLi,DepartmentofInfectiousDiseases,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,36SanhaoAvenue,Shenyang110004,LiaoningProvince,China,lizw@sj-hospital.org

Received:

2010-12-30Revised:

2011-03-15

Accepted:

2011-03-23Publishedonline:

2011-04-08

Abstract

Programmeddeath1（PD-1）isacostimulatorymoleculewhichcanbeexpressedonTcells.PD-1anditsligands（PD-Ls）havebeendemonstratedtobeabletoinhibittheeffectorfunctionsofTcellsandevenresultinTcellfunction.Recently,manystudieshavedemonstratedthattheactivationofthePD-1/PD-LpathwaymayaffecttheoutcomeofHBVinfection.BlockadeofthePD-1/PD-Lpathwaymayenhancebody'

simmuneresponses,whichprovidesanewavenuefortherapyofchronichepatitisB.

KeyWords:

Programmeddeath1;

Programmeddeath1ligand;

HepatitisBvirus;

Tlymphocyte

YuanL,LiZW.InvolvementofthePD-1/PD-LpathwayinoutcomeofhepatitisBvirusinfection.ShijieHuarenXiaohuaZazhi2011;

摘要

程序性死亡因子-1（programmeddeath1,PD-1）http:

//www.wjgnet.eom/1009-3079/19/1051.asp

0引言

乙型肝炎病毒（hepatitisBvims,HBV）感染呈世界性分布，但不同地区HBV感染的发病率差异很大,在我国，现有的慢性HBV感染者约9300万人，慢性乙型肝炎（chronichepatitisB,CHB）患者约2000万例，其中约有15%-35%的患者最终会

发展成肝硬化或肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）[1-3].

HBV感染的临床转归与机体免疫密切相关,其中细胞免疫特别是HBV特异性T淋巴细胞免疫在病毒清除过程中起着重要作用.KevinLaf-ferty提出的关于T淋巴细胞激活的双信号假说已经被人们广泛地接受.假说认为，T淋巴细胞活化成为效应T淋巴细胞发挥清除病毒作用，除了需要T淋巴细胞受体（Tcellreceptor,TCR）识别抗原提呈细胞（antigenpresentingcell,APC）表面的主要组织相容性复合物（majorhistocompatibilitycomplexMHC）-肽复合物信号刺激外（第一信号），还需要来自协同刺激分子的辅助调节信号，即第二信号.第二信号是调节免疫功能的一个重要信号，从功能上可分为激活T淋巴细胞的协同刺激分子和诱导T淋巴细胞耐受的协同刺激分子两类.协同刺激分子是一类细胞膜表面分子，可为T、B淋巴细胞的活化提供辅助信号,从而调节细胞的增殖、活化及分化.CD28/细

■%或有沿随着对PD-1研究的深入，他在CHB发生机制、HBV感染预后方面的研究逐渐成为焦点.

胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxicTlymphocyteantigen4,CTLA-4）-B7和CD40-CD40L等信号通路已经被证明在调节T淋巴细胞活化和免疫耐受中扮演着重要角色.其中，程序性死亡因\p-l（programmeddeath1,PD-1）及其配体PD-L（programmeddeath1ligand）是近年来发现的B7/CD28家族中的负性协同刺激信号重要成员,PD-1/PD-L刺激信号通路形成后，向T淋巴细胞传递的负向刺激信号，减弱T淋巴细胞的应答,甚至导致T淋巴细胞功能衰竭，从而导致病毒持续感染回.越来越多的研究表明，PD-1与其配体形成通路会影响HBV感染后疾病的进展及预后,本文对此作用进行综述.

1 PD-1及其配体的结构特点

1.1 PD-1是Ishida等同于1992年发现的在发生程序性死亡的T淋巴细胞膜上的单体型I型跨膜蛋白，相对分子质量55000Da.现在大部分研究认为他属于CD28免疫球蛋白超家族，但也有研究认为PD-1只是在外部结构上类似CD28家族,而内部功能尤其是信号传导方面与CD28家族相去甚远「句PD-1可以表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、髓样细胞、单核细胞和自然杀伤T淋巴细胞等细胞表面即PD-1的分子结构由具有IgV样结构的胞外区，跨膜区，和具有连接信号肽功能的胞质尾区构成.他还具有另一种形式-可溶性的PD-l（solubleprogrammeddeath-1,sPD-1）.sPD-1具有膜性PD-1的IgV样结构的胞外区.Nielsen等回在对PD-1mRNA的研究中发现，除了能表达完整PD-1的mRNA外，还存在4种PD-1基因的剪接变体,即PD-lAex2>

PD-lAex3>

PD-lAex2>

3和PD-lAex2、3、4,其中PD-lAex3编码的转录本原有在136位置上的谷氨酸被甘氨酸所代替，产生缺乏膜性PD-1分子完整跨膜区的可溶性PD-1分子形式.

1.2 PD-L1/2PD-1的配体为PD-L1（又称B7-H1）和PD-L2（又称B7-DC）,他们均属于B7家族，是负性协同刺激分子.他们可以表达于T淋巴细胞、Kupffer细胞、星状细胞、树突状细胞、髓样细胞，以及肝窦内皮细胞等细胞上[B19].PD-L1还可以表达在血管内皮细胞、胰岛细胞、角蛋白细胞等细胞上.他们除了表达的范围不同，与PD-1的结合能力也不同.有研究表明，PD-1/PD-L2的结合力要强于PD-1/PD-L1,并且有着不同的结合和解离动力学钏〕.炎性细胞因子，包括IFN-a、p,y.IL-2等可以上调APC、上皮细胞及粒细胞上PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）的表^[8.21-25]

2 PD-1/PD-L通路与HBV感染

随着对PD-1研究的深入，越来越多的研究表明,PD-1与病毒感染后病毒特异性T淋巴细胞功能衰竭及免疫耐受有关.Barber等对感染慢性淋巴脉络丛脑膜炎病毒的小鼠模型T淋巴细胞±

PD-1表达的研究发现，在功能衰竭的淋巴脉络丛脑膜炎病毒的T淋巴细胞上PD-1的表达显著高于正常功能的淋巴细胞，且利用抗体阻断PD-1和其配体形成的通路后，T淋巴细胞增殖、分泌细胞因子、杀伤受感染细胞等功能都得到了恢复.Maier等网应用PD-L1的特异性抗体来治疗HBV转基因小鼠后发现单个CTL细胞分泌IFN-y的功能得到恢复，并且伴随着肝内能分泌IFN-y的CTL细胞绝对数量的增加，从而证明了PD-1/PD-L1通路随着肝内抗原的识别会导致T淋巴细胞分泌IFN-y功能的抑制.阻断这个抑制通路可以在恢复CTL细胞应答途径上逆转病毒持续及慢性感染"

.这种功能衰竭的T淋巴细胞高表达PD-1/PD-L1通路的现象在HBV感染中同样被观察到肝炎病毒侵入人体后会和其他病毒一样引起机体免疫应答，但应答的类型不同,就会导致不同的感染结局，即病毒被彻底清除,或者持续慢性感染，导致免疫应答类型不同的机制极其复杂，但已有研究显示，PD-1的表达会影响T淋巴细胞的反应性，从而影响急性乙型肝炎或丙肝肝炎病毒感染后的结局以割.

2.1PD-1/PD-L与急性乙型肝炎Zhang等刖对23名急性HBV感染患者外周血及肝内PD-1表达的研究中发现，PD-1在急性HBV感染的不同阶段表达不同.在感染早期HBV病毒特异性淋巴细胞表面上PD-1的表达是显著增加的，而病毒清除之后，PD-1的表达又出现减少.与其他类型的病毒特异性T淋巴细胞（巨细胞病毒特异性T淋巴细胞、流感病毒特异性T淋巴细胞）、CHB患者、急性肝衰竭患者及正常人体内T淋巴细胞±